二十世紀七八十年代是神經生物學發展的黃金時期，后來，基因工程成了生物學研究的新熱點。但它并不能掩蓋神經生物學的光芒，腦科學的研究依然大步向前。現在多種記憶加強藥進入臨床試驗階段，如果其中能有一種取得成功，世界也將為之瘋狂。 
　
　　神經生物學家埃里克·坎德爾，由于在研究記憶形成的分子機制上取得的成就，獲2000年的諾貝爾生理學與醫學獎，許多人認為，這些成果是發明記憶加強藥的關鍵。如今4年多過去了，這一領域有什么新進展嗎？人類真的可以依靠吃藥提高記憶力嗎？ 

　　幾乎每一個人都希望自己能變得更聰明，如果這世上真有一種聰明藥的話，相信全世界的人都會趨之若鶩。 

　　評價聰明與否的指標雖然有很多，但良好的記憶能力無疑是聰明的先決條件，因此，把提高記憶力的藥稱為聰明藥一點也不為過。有了這種藥，學生可以學得更輕松，中年人可以更容易獲得提升，老年人可以避免記憶衰退的折磨。 

　　目前市場上的情況是，除了一些效果并不確定的藥物之外，還沒有一種藥片可以明顯提高記憶力。不過有好幾家小的生物公司正在利用最新的研究成果進行著這方面研究。其中有幾種藥已經進入了臨床試驗初期階段。哥倫比亞大學醫學中心的坎德爾說：“如果一切順利，這種藥兩年后就可以完成。” 

　　研究能到達今天這個階段，經歷了一段艱辛的歷程。科學家現在知道了，大腦前額葉皮質區短期記憶信息，接下來大腦會從其中選擇一部分內容，通過海馬體形成長期記憶，而由神經遞質連接起來的化學作用是大腦記憶的關鍵。這些已經寫進教科書的基本知識，在30年前卻是根本無法想象的。 

　　1953年，一位27歲的病人為神經科學的發展作出了不小的貢獻。他患有癲癇，這種難以治愈的疾病經常發作，最后他吃任何藥都沒有效果，不得不把大腦中的一部分切除了。失去了海馬體以后，他雖然可以毫不困難地回憶起自己的童年時代，但卻喪失了形成新記憶的能力，他不能辨認他在術后認識的朋友或鄰居。雖然他能說出自己的生日，卻講不出自己的確切年齡，他的意識總是停留在現在。 

　　對于這位病人來說是個不幸，但它同時也是科學上的一個突破。這個案例清楚地指出，海馬體在記憶形成過程中發揮著核心作用。但是盡管如此，要想在擁有1000億個神經細胞的人腦中研究記憶的形成依然難上加難。在這以后的20多年中，研究人員還是沒有弄清楚其中的原因。 

　　坎德爾說：“生物學中關于記憶儲存這一塊就像一個黑洞，在25年前我們對它幾乎一無所知。”聰明的坎德爾獨辟蹊徑，他選擇了只有2萬個神經細胞的海兔（Aplysia）作為自己的試驗對象。這種海洋生物的神經細胞相當大，研究人員不需借助顯微鏡，用肉眼即可觀察到。坎德爾想用簡單生物來解決復雜問題的做法遭到了許多人懷疑，與坎德爾共事多年的一位同事說：“這在當時是個很大膽的工作，因為大多數人都還在研究很基本的問題。” 

　　大膽的目標往往會導致科學上的創新，坎德爾就是如此。 

　　因為海兔的神經元很大，而數量卻很少，坎德爾可以確定各個細胞對特定行為的反應，而海兔試驗中的某些生化過程與高等動物大腦中的反應也比較相似。 

　　海兔與人類一樣，記憶過程都依賴信使分子cAMP，cAMP可以調節CREM蛋白質，以決定相關基因是否發揮作用。而CREB就好像是大腦中的雕刻家，可以通過改變大腦中突觸形狀和神經元的間隔距離來形成各式各樣的記憶。所以cAMP水平的變化會間接影響大腦中神經連接的能力，而CREB的減少則意味著形成記憶的能力下降。漸漸地，坎德爾的研究得到了越來越多的人的認同，海兔成了研究人類記憶的不錯的模式生物。 

　　目前各種記憶加強藥的研究工作都在緊鑼密鼓地進行著。那些最有希望成功的藥物中有一部分是基于對海兔的研究，而有一些藥物的設計靈感則顯得比較奇特———比如吸煙的分子機制———這種藥的研究對象是某些尼古丁受體。 

　　20世紀90年代，坎德爾開始把研究工作擴展到了用較復雜的哺乳類老鼠做實驗。研究人員用電極刺激老鼠大腦的方式，研究記憶形成時大腦細胞中所產生的變化。通過向這些腦細胞上滴加各種不同的試驗藥物，他們試圖從中找出一種能夠使神經元之間產生更強有力、更持久的連接的藥物。現在，坎德爾等人所創立的記憶藥業公司根據這些研究正在嘗試開發幾種新藥。 

　　第一種藥是MEM1414，它是海兔研究的直接產物，磷酸二酯酶會分解cAMP，而MEM1414可以抑制這種酶的活性以提高CREM的水平，從而加強大腦長期記憶的功能。研究者希望它能改變由年齡增長引起的記憶力減退，甚至可以在阿爾茨海默氏病（老年性癡呆癥的一種）的早期阻止它的發展。接下來是MEM1917，它與MEM1414類似。MEM1003的作用機理則是保護神經元免受過量的鈣的損害。作為精神分裂癥治療藥的MEM3454的目標受體同時也是尼古丁的受體，這是因為研究人員認為某些精神病患者通過抽煙來緩解癥狀，而這些癥狀就包括記憶功能損失。 

　　積極研發記憶加強藥的還有很多公司。海利康公司也發明了一種磷酸二酯酶抑制劑。由麻省理工學院學習與記憶中心的馬克·拜爾參與建立的sention公司在cAMP和CREB的研究上也處于領先水平，它的新藥C105通過調節神經遞質以指導大腦中合成形成記憶所需的蛋白質，目前已進入臨床二期。 

　　Cortex藥業公司是一家資格很老的記憶力加強藥開發公司，它研究的對象是被稱為ampakines的分子，它可以通過調控AMPA型谷氨酸受體，刺激神經遞質產生更多的突觸。Cortex藥業公司的CX516已經通過了臨床二期，但由于效果一般未能投入實際運用，目前他們正在研究CX516的加強版CX717。 

　　雖然一個個成果令人興奮，但研究人員的頭腦卻很清醒，他們要等結果出來再說。因為在20世紀70年代，有一批叫做nootropics的藥也曾被認為具有提高記憶力的潛在功效，但后來卻沒人能弄清楚它們到底是否有效，這些藥也就漸漸淡出了主流學者的視野。已經上市的咯利普蘭（Rolipram）是治療精神壓抑藥物，它的作用機制與現在的磷酸二酯酶抑制劑非常相似，但病人在服用它后都會出現嘔吐癥狀，這大大限制了它的使用。雖然咯利普蘭還在市面上銷售，但它的功能說明中并沒有提高記憶力一項。 

　　除了吃藥外，還有一些被認為能有效提高記憶力的方法，比如閱讀一些進行腦力鍛煉的書籍，做猜字謎游戲等。據說學習一門新的語言也可以增強記憶力。此外，許多人都聽說過“吃魚補腦”的說法，這一方法之所以可行在很大程度上是因為魚肉含有Ω-3脂肪酸，它能清理大腦血管中的阻塞，使神經細胞表現出最佳的狀態。不過這些方法都不能避免記憶力的衰退，而只能延緩它的發生，至于能否將記憶力提高到正常水平之上，更是沒有人證明過。銀杏也被很多人認為可以改善記憶力，銀杏葉在美國的年銷售額達到了數億美元，然而實際情況卻是目前還沒有研究能證明它普遍有效。 

　　科學家的研究充滿希望，但即使這些研究最終沒能產出任何藥物，它仍然為我們理解記憶的機理提供了很多線索。 

　　20世紀70年代以來，神經科學取得了很大的進步，但依然還有許多未知問題。 

　　坎德爾等人在無意中發現了一個離子通道不為人知的屬性，這種以微小蛋白質為基礎的結構允許帶微量電荷的分子跨越細胞膜。在海馬體中就有一個這樣的特定通道，缺少了這種通道的老鼠顯得比普通老鼠更聰明，特別是在需要記憶力幫助的走迷宮項目中它們表現得尤為出色。從中可以得到一個結論：當海馬體中的這個通道工作時，記憶功能減退了。 

　　這是一個令人吃驚的發現。“既然它會削弱記憶力，為什么進化過程中會出現這個通道并且讓它存在于大腦之中呢？”科學家對此感到奇怪，他們猜測這個通道平時是打開的，當需要記住某件事情的時候，神經遞質就會關閉這個通道，使它們無效，這種機制幫助我們從日常生活中篩選出有意義的片斷進行長期記憶。 

　　如果科學家的猜測是對的，他們就可能設計出一種可以根據需要來關閉通道的藥物，這將讓我們能夠記住更多的內容。 

　　 

　　相關資料： 

　　埃里克·坎德爾 

　　美國哥倫比亞大學的坎德爾是跨越多個領域、享譽盛名的一代開山宗師，他開啟了神經科學中的學習和記憶領域細胞分子層次研究的全新科學領域，而且不斷的做出領導性和突破性的研究，雖然現在他已70多歲，他目前的研究還是走在這個領域的最前沿。 

　　坎德爾早在1983年就獲得了素有“美國的諾貝爾獎”之稱的“亞伯雷斯克獎”（AlbertLaskerAward）的基礎醫學研究獎，早就被看好排隊在等著拿諾貝爾獎。同時，他也在1983年就成為哥倫比亞大學學術地位最祟高的“大學教授”（UniversityPro鄄fessor）。哥大鼓勵“大學教授”做跨越領域的研究，“大學教授”享有的殊榮之一，就是可以在任何學系開任何喜歡開的課，即使是從來沒有的課。 

　　坎德爾在哈佛大學時主修歷史和文學，同時也對精神病學發生了興趣，所以坎德爾畢業后來到紐約大學醫學院修精神病學，準備以后成為精神病分析醫師。不過當他到醫學院時，他問他自己，什么是精神病的核心問題呢？他認為除了基因以外，記憶是最重要的。所以坎德爾決定朝腦部和記憶的方向發展。 

　　腦部的海馬體負責學習和記憶，所以坎德爾的研究最初就集中在海馬體，但在那個時代，人腦的海馬體還不適合做嚴密的記憶研究。坎德爾想做細胞分子層次的研究，他需要一個較簡單、神經細胞較大的動物。最后，坎德爾大膽地選擇了動物王國里神經線最粗的海兔。（黃頂立） 

　　對記憶的研究 

　　坎德爾由對海兔的學習和記憶的研究，探究出了短期記憶和長期記憶的作用機制，其發生的地點都在神經突觸，而神經遞質在其中發揮了重要作用。 

　　短期記憶由較弱的刺激形成。其作用機制是和葛林加德發現的蛋白質磷酸化一樣，神經遞質促進cAMP制造→cAMP再活化蛋白質活化酶A(PKA)→PKA再使特定離子管道（如鉀離子管道）蛋白質磷酸化→結果造成特定離子管道失去活性，增加鈣離子進入神經末稍，導致神經遞質在突觸的釋放增加，從而造成反射作用的增強，就形成短期的記憶。 

　　長期記憶是由較強和較久的刺激所形成。其作用機制前面幾步同樣是神經遞質→cAMP→PKA→蛋白質磷酸化。不過由于刺激較強和較久，這些步驟所增加的量都會多出許多，結果導致細胞核再合成新的蛋白質。 

　　細胞核合成新的蛋白質是長期記憶和短期記憶不同的關鍵所在，它可以導致突觸的形狀和功能發生改變，也就是所謂的“突觸可塑性”（synapticplasticity），從而增強突觸的效能和神經遞質的釋放，形成長期記憶。（黃頂立） 

　　海兔： 

　　海兔（APLYSIACALIFORNICUS）是無脊椎動物，它的神經細胞相對較少，只有約2萬個，但它的神經細胞卻很大，有些可達到直徑1毫米，研究人員可以很容易進行分辨并測量其神經電位，這也方便了用電極或注射化學品實驗。另外，海兔受刺激時會產生一個簡單的保護性反射動作將鰓縮起來，所以適合用來研究學習和記憶的作用機制。 

　　海兔長得像蝸牛，不過背上無殼，所以是天生的無殼蝸牛，其鰓就在其背部兩大片疣足包著的蓋穴里，很容易觀察到。 

　　海兔是雌雄同體，陰莖在頭部右邊，陰道和鰓一樣也是在背部疣足包著的蓋穴里。海兔經常是一群在一起生活，所以交配時常會出現一個很奇妙又有趣的畫面，就是會一只接一只的排排站，后面的一只把頭塞到前面一只的背部蓋穴里埋頭苦干，其中第一只當母的，最后一只當公的，中間的則既當公的又當母的。 

　　海兔（seahare）之所以叫這個名字，是因為它的頭部有兩根觸角，不過這需要想象力的配合，因為其觸角實在是小得不像兔子的耳朵。另外，海蝸牛也是章魚的親戚，所以也有忍無可忍就噴墨的功夫。小心噢，可不要隨便惹毛海兔！（黃頂立） 

　　CREB（cAMP反應要素結合蛋白質） 

　　如何影響細胞核再合成新的蛋白質呢？坎德爾進一步的研究發現了一個新的蛋白質———CREB（cAMPresponseele鄄mentbindingprotein，cAMP反應要素結合蛋白質），它可以活化細胞核中一些促進新蛋白質合成的基因。如果把CREB阻擋住，長期記憶便無法形成，所以CREB是將短期記憶轉換成長期記憶的關鍵蛋白質。此外，他還發現另一個新的蛋白質CREB2，它可抑制CREB的作用，阻礙短期記憶轉換成長期記憶。由于CREB2的發現，CREB現在又被改稱為CREB1。而長期記憶的形成，除了需要增加CREB1外，還需要減少CREB2。 

　　坎德爾除了用海蝸牛做研究外，還在20世紀90年代開始用較復雜的老鼠做實驗，研究有關學習和記憶的基因。他發現，腦部海馬突觸的長期改變對空間記憶的儲存很重要。1999年，坎德爾的研究團隊對年輕和年老的老鼠做迷宮和腦部海馬切片的研究，他們發現，年老老鼠空間記憶的衰退和腦部海馬長期增強的后階段（L-LTP，latephaseoflong-termpotentiation）減少有關。由于L-LTP依賴于cAMP的活化，他們發現增強cAMP的藥物———例如多巴胺D1/D5受體促進劑和cAMP磷酸雙脂化酶抑制劑（Rolipram），可以降低L-LTP的減少和空間記憶的衰退。 

　　坎德爾所研究的細胞分子水平的學習和記憶作用機制，基本上也適用于人類。所以，我們的記憶可以說是位于突觸。坎德爾的研究不但為我們提供了對學習和記憶的深層理解，也提供了開發有關記憶增強藥物的契機。（黃頂立）