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第十一章 激素 Hormones 要求： 1. 熟悉前列腺素類化合物的基本化學結構。了解前列腺素類化合物在臨床上的用途。了解米索前列醇的結構特點及用途。 2. 了解胰島素和降鈣素的結構特點及用途。了解多肽類藥物的結構特點及特殊的理化性質對其生產、制劑和使用的影響。 3. 掌握甾體藥物分類及結構特征。了解各種激素藥物的作用機制。掌握雌二醇、丙酸睪酮、黃體酮、和氫化可的松的結構、化學名稱、理化性質、體內代謝及用途。熟悉枸櫞酸他莫昔芬、米非司酮、炔諾酮和醋酸地塞米松的結構、化學名稱及用途。了解己烯雌酚和左炔諾孕酮的結構特點及用途。了解雌二醇、丙酸睪酮的合成路線。了解抗雌激素、抗孕激素的構效關系。了解各類甾體的發展。 概述： 一、 激素 1. 天然激素是人體內源性活性物質 2. 激素藥物主要用于內分泌失調引起的疾病 3. “激素”是由內分泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液的化學信使物質，被血流帶到體內特別部位--靶器官發揮作用 二、 激素分泌的調節 1. 分泌過程由神經——內分泌雙重調節 2. 下丘腦分泌促激素釋放激素——使垂體前葉分泌“促激素”——靶器官 分泌激素 3. 經過長短兩種反饋機制進行調節 三、 內分泌激素的產生及雙重調節
四、 主要學習內容 1. 前列腺素 2. 肽類激素 3. 甾體激素 4. 天然激素及它們的合成類似物 第一節 前列腺素 Prostaglandins 一、基本化學結構 二、前列腺素的結構與命名 (一) 結構
(二) 命名 1. 根據分子中五元脂環上取代基（主要是羥基及氧）的不同將PG分為A、B、C、D、E、F等類型，用PGA、PGB……PGF表示; 2. 分子中側鏈的雙鍵數則標在E或F等的右下角–如上側鏈和下側鏈分別有一個雙鍵，則稱為PGF2和PGE2 3. 脂環上9位的立體情況在命名時加上α、β在數字之后. 三、藥理作用 1. PGE和PGF類衍生物可使婦女子宮強烈收縮，可用于終止妊娠和催產 2. PGE1 、PGE2 和PGA 能抑制胃液的分泌，保護胃壁細胞 ，可以用于治療胃潰瘍、出血性胃炎及腸炎。 3. PGE2 對血小板功能有多種生理作用 ，是當前抗血栓形成藥物研究的重要對象 4. 在研究花生四烯酸生物合成及PG的衍生物代謝時發現，PG與導致炎癥有關，血栓素A2則是促使血小板凝聚形成血栓的原因。這一發現不但解釋了非甾體抗炎藥的作用機理，同時發現了Aspirine作為預防血栓的新用途。
四、前列腺素的生物合成
五、米索前列醇 Misoprostol
1. 化學名為：（±）-11?，16-二羥基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯（（±）-Methyl-（13E）-11?，16-dihyroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-encate）。 2. 立體化學：米索前列醇是兩對消旋體的混合物（1：1），其中11R、16S構型的異構體是藥效成分 3. 結構特點：Misoprostol是PGE1類似物 4. Misoprostol的代謝途徑
5. 臨床應用 1) 抑制胃酸分泌，保護胃粘膜 2) 用于消化道潰瘍和妊娠早期流產 第二節 肽類激素 Peptide Hormones 一、肽類激素 1. 由氨基酸通過肽鍵聯接而成 2. 最小的肽類激素可由三個氨基酸組成:如促甲狀腺激素釋放激素（TRH） 3. 多數肽類激素可由10個，幾十個或乃至上百及幾百個氨基酸組成 二、胰島素 Insulin
1. 分子量5807.69 （分子量> 5000) 2. 結構 Insulin由A、B兩個肽鏈組成，人胰島素（Insulin Human）A鏈有11種21個氨基酸，B鏈有15種30個氨基酸，共16種51個氨基酸組成。 3. 1965年我國科學家最早將Insulin全合成成功 1966年《科學通報》（17卷3期）上有這樣一段文字“世界上第一次用人工方法合成的蛋白質已經于1965年在中華人民共和國誕生了，…是我國科學工作者…在理論科學研究方面爭得的一項世界冠軍…它標志著人工合成蛋白質的時代已經開始。” 4. 人與動物胰島素的差異
5. 胰島素的用途 胰島素在體內起調節糖代謝作用，是治療糖尿病的有效藥物。與其它藥物如三磷酸腺苷（ATP）輔酶A制成復合制劑用于治療消耗性疾病。 臨床上用得最多的是豬胰島素 。 三、降鈣素 Calcitonin
1. 結構特點 由14種32個氨基酸組成 2. 發現 Calcitonin是哺乳動物甲狀腺中的甲狀腺濾泡旁細胞（C-細胞）中分泌的多肽激素。 3. 合成 1967年分離出人降鈣素，1968年分離出鮭魚降鈣素，均于1年后合成成功。 現在商品應用的Calcitonin有人降鈣素、鮭魚及鰻魚降鈣素、Asu1,7-鰻魚降鈣素（ECT），最常用的是人和鮭魚降鈣素，均用合成法制得 4. 用途 主要用于治療高血鈣癥及骨質疏松癥。 第三節 甾體激素 Steroid Hormones 一、掌握甾體藥物 1. 雌二醇 2. 丙酸睪酮 3. 黃體酮 4. 氫化可的松 二、甾體 1. 四環脂烴化合物 2. 環戊烷多氫菲母核 三、甾體激素-分類 1. 按藥理作用，分為性激素及皮質激素； 2. 從化學角度可分為雌甾烷類、雄甾烷類及孕甾烷類，結構如下：
四、甾環構型
反-反-反、 順-反-反、 順-反-順 （本節中介紹的甾體激素藥物都是反-反-反式構型的化合物） 五、甾體雌激素 1. 天然雌激素有雌二醇（Estradiol）、雌酮（Estrone）及雌三醇（Estriol） 2. 雌激素又可分類為甾體雌激素及非甾體雌激素兩大類 3. 雌二醇 Estradiol 1) 化學名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17b-二醇 （Estra-1，3，5（10）triene-3，17b-diol） 2) 結構分析 A. Estradiol是以雌烷為母環的化合物， B. A環以芳香環為其結構特征，因而甾體C-10上無甲基取代， C. C-3的酚羥基具有弱酸性與C-17的?羥基保持同平面及0.855nm的距離。 3) 生物合成 Estradiol在體內是由睪酮(Testosterone)經芳構化酶（Aromatase）（一種細胞色素P450的復合酶）將A環芳構化形成。 4) 代謝 在體內Estradiol以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的鈉鹽的形式成為水溶性化合物從尿中排出。 4. 天然雌激素的活性 1) Estradiol>Estrone>Estriol 2) 活性比:1：0.3：0.1 3) 在酶的作用下三者是互相可轉化 5. 合成
6. 激素的合成原料
7. 生產-早年 1) 處理15 2) 20 000母豬卵巢，20mg黃體酮 3) 4) 1946年，30步合成路線，加工了 8. 結合雌激素（Conjugated Estrogens，商品名Premarin） 1)成分： A. 以雌酮硫酸單鈉鹽、馬烯雌酮硫酸單鈉鹽為主要成份（分別占50-63%及 22.5-32.5%） B. 尚存在少量17α-雌二醇、17α及17β馬烯雌酚及它們的硫酸酯單鈉鹽 2)作用 A. 結合雌激素是從妊娠馬尿中提取的一種水溶性天然結合型雌激素，其作用與雌二醇相同，能促進女性性器官發育和副性征出現，增強子宮平滑肌收縮及抗雄激素作用等。并可控制毛細血管出血及術后出血，具有良好的止血作用。可用于婦產科出血及鼻出血等 B. 結合雌激素在胃腸道吸收進入體內后再釋放出Estrone及馬烯雌酮而發揮作用，因而在體內是一平衡反應 3) Estradiol與受體結合的模式
六、非甾體雌激素及抗雌激素 1. 非甾體雌激素主要是二苯乙烯類化合物， 2. 抗雌激素主要是三苯乙烯類化合物 3. 己烯雌酚 Diethylstilbestrol 1)化學名：（E）-4，4′-（1，2二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚 （4，4′-（1，2-Diethyl-1，2-ethenediyl）bisphenol） 2)結構特點 A. 反式己烯雌酚有效，順式無效， B. 分子中兩個苯環取代相對對稱，含有兩個酚羥基，因而與FeCl3能呈色反應。 3)發現: Schueler（1946年）提出剛性甾體母核兩端的富電子基團（-OH、=O、-NH等）之間的距離應在0.855nm,分子寬度應為0.388nm。 4. 一些非甾體雌激素結構類型
5. 枸椽酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate 1)化學名：（Z）-2-[4-（1，2-二苯基-1-丁烯）苯氧基] -N，N-二甲基乙胺枸椽酸鹽，（Ethanamine，2-[4-（1，2-diphenyl-1-butenyl）-Phenoxy]-N，N-di-methyl，citrate。 2)結構特點
3)發現 A. 1958年，發現了雌激素作用的抑制劑MER-25，由此導致對抗雌激素作用的避孕藥的廣泛深入的研究，MER-25因其毒性和低的活性終被淘汰。 B. 在尋找更好的化合物的過程中，發現了三苯乙烯衍生物，其中氯米芬（Clomifen）是這一結構類藥物的先驅，在這一類藥物中Tamoxifen因沒有嚴重的不良反應而被廣泛應用于不育癥和乳腺癌的治療。 4)Tamoxifen的構效關系
6. 枸椽酸氯米芬（Clomifen Citrate）
1) 能選擇性地對卵巢的雌激素受體具有親和力， 2) 通過與受體競爭結合，阻斷雌激素的負反饋， 3) 引起LH及FSH分泌，促進排卵治療不孕癥成功率20-80%。 4) 對乳腺的雌激素受體只有很小的親和力 7. 雷洛昔芬（Roloxifen）
對卵巢、乳腺雌激素受體均為拮抗作用，而特別有興趣的是它對骨雌激素受體則產生激動作用。這樣雷洛昔芬用于治療骨質疏松。 8. 抗雌激素藥物靶器官的選擇性
七、雄性激素和蛋白同化激素 Male Hormones And Anabolic Hormones 1. 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 2. 對雄性激素的化學結構修飾的結果導致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增強的新化合物。它們常被稱作蛋白同化激素， 3. 對雄性激素的化學結構修飾的主要目的就是為了獲得蛋白同化激素。 4. 蛋白同化激素 1) 能促進蛋白質合成代謝，減少蛋白質分解代謝，促進氨基酸合成蛋白質的過程，減少氨基酸分解生成尿素的過程，并促使肌肉發達，體重增加。其也有促使鈣、磷元素在骨組織中沉積，促進骨細胞間質的形成，加速骨鈣化，促進組織新生和肉芽形成，促使創傷和潰瘍愈合以及降低血液膽固醇等生理作用。臨床上用于治療病后虛弱；早產兒和體弱老年人的營養不良；消耗性疾病；骨質疏松和胃及十二指腸潰瘍等疾病。 2) 蛋白同化激素的主要副作用 3) 雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用 A. 雄性活性的結構專一性很強 B. 對Testosterone 的結構稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加 如19 去甲基 A 環取代 A 環駢環等修飾 C. 未能得到無雄性活性的藥物 5. 丙酸睪酮 Testosterone Propionate 1) 化學名:17b-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 2) 英文名：（17b-Hydroxyandrost-4-en-3-on propionate） 3) 結構特點 A. 天然雄性激素,1935年從雄仔牛睪丸中提取制得純品 B. 母核上取代有△4-3-酮及17β-羥基 C. 丙酸酯化合物 D. 具紫外吸收,△4-3-酮的不飽和酮的結構部分存在 4) 吸收和制劑 A. Testosterone口服后在胃腸道內幾乎不被吸收，將Testosterone制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有長效作用，進入體內后逐漸水解放出Testosterone而起作用. B. 丙酸睪酮—前藥.;目的:長效. 5) 生物轉化 A. Testosterone按下述方式進行生物轉化 B. 活性比:二氫睪酮：Testosterone：△4-雄烯二酮= 150：100 ：10 6) 衍生物 A. 作為雄性激素替補治療藥物的天然Testosterone，進行結構修飾的目的主要為了使用方便和達到長效。 B. 如Testosterone除丙酸酯之外，尚有戊酸酯和十一烯酸酯作為長效藥物，可每周或每月使用一次。 C. 17α-甲基衍生物 :口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內被破壞，口服用藥 7) 合成
八、 孕激素 1. 黃體酮（Progesterone）及17α?- 黃體酮（17α?- Progesterone）是天然來源的孕激素。 2. 它們與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。 3. 目前孕激素主要與雌激素配伍用作口服避孕藥，也用作在雌激素替補治療中，作為抵消副作用的用藥。 (一) 黃體酮 Progesterone 1. 化學名: 孕甾-4-烯-3，20-酮 2. 結構特點 具有△4-3-酮的C-21-甾體 3. 口服孕激素- 17a-黃體酮 1) 第一個成為口服有效藥物的不是Progesterone衍生物，而是Testostrone衍生物——炔孕酮（Ethisteronel），17a位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性，且口服有效。 2) 不久以后，在研究皮質激素生物合成過程中，發現17a-黃體酮，但它無口服活性，經乙酰化后口服活性增加，雖其口服活性僅有炔諾酮（Norethisterone）的1/100， 3) 但從此開辟出一類黃體酮類口服孕激素。若用己酸代替乙酸進行酰化得己酸羥孕酮（17?-Hydroxyproguesterone Caproate），為長效孕激素，其油劑注射一次延效1月。 (二) 醋酸甲羥孕酮Medroxyprogesterone Acetate 化學名：6a-甲基-17a-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯（（6 a ）-17-Hydroxy-6-methylpregn-4-ene-3,20-dione acetate) (三) 黃體酮的代謝
(四) 強效口服孕激素 C6-位修飾衍生物
(五) 17a-乙酰氧基黃體酮6位取代基對活性的影響
九、甾體避孕藥 左炔諾孕酮 Levonorgestrel
1. 化學名：D-（-）17a-乙炔基-17b-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮（17a-Ethyl-17b- hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-on） 2. 結構特點： 左炔諾孕酮Levonorgestrel的化學結構特點除C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）外其它均與炔諾酮Norethisterone的化學結構完全一致。 本品左旋異構體為藥用，右旋異構體無效。 3. 合成
十、抗孕激素 米非司酮 Mifepristone
1) 化學名：11b-（4-二甲氨基苯基）17b-羥基-17-（a-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮（11b-[4- （Dimethylamino）-phenyl]-17b-hydroxy-17-（1-propynyl）estra-4，9-dien-3-one） 2) 作用于受體的激素、合成激動劑和激素拮抗劑 3) 結構特點 與Norethisterone相比，在三個位置上進行了修飾 4) 作用 Mifepristone在靶細胞上競爭性抑制孕激素黃體期和妊娠期的激素，妊娠早期使用可誘發流產，抗早孕時與前列腺素類藥合用如口服200mg米非司酮 Mifepristone后再口服１mg米索前列醇Misoprostol對早孕婦女可獲得90%~95%的完全流產率。 5) Mifepristone的構效關系
6) Mifepristone的代謝途徑
7) 合成
十一、 腎上腺皮質激素 1. 天然腎上腺皮質激素的結構特點 1) 孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧 2) 17位含有羥基時為可的松類化合物 3) 無羥基時為皮質酮類化合物 2. 按生理作用分類 1）鹽皮質激素（Mineralocorticoids）：11位及17位C上不同時有O（或 2）糖皮質激素（Glucocorticoid）：11位及17位C上同時有O: Hydrocortisone、Cortisone 3. 鹽皮質激素 1) 醛固酮及去氧皮質酮， 2) 主要調節肌體水、鹽代謝和維持電解質平衡，本身的臨床用途不確切， 3) 其代謝拮抗物作為利尿劑。 4. 糖皮質激素 1) 絕大多數皮質激素， 2) 主要與糖、脂肪、蛋白質代謝和生長發育等有密切關系，是一類重要藥物。 3) 但是它們也或多或少還保留有影響水、鹽代謝的作用，使鈉離子從體內排出困難而發生水腫，此為其副作用。 5. 氫化可的松 Hydrocortisone 1) 化學名：11b，17a，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11b，17a，21-Trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione）。 2) 內源性Hydrocortisone由膽固醇經17a-羥基黃體酮在酶促下生物合成形成。 3) 代謝
4) C-21位的修飾 A. 用常規方法進行酯化時，只有C-21羥基能被酯化 B. 其他羥基因位阻使不能形成酯 a) C-11 羥基因C-10 及C-18 角甲基 b) C-17 羥基因側鏈 5) C-1位的修飾 A. 以Hydrocortisone acetate為先導化合物，在C1-2位脫氫在A環引入雙鍵后得到醋酸氫化潑尼松（Hydroprednisone acetate） B. 藥理學試驗結果發現其抗炎活性比其先導物大4倍，而鈉潴留作用不變。 6. 醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate
1) 化學名：9-a-氟-11b，17a，21-三羥基-16a-甲基孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯（9-a-Fluoro-11b，17a，21-trihydroxypregna-16a-methylpregna-1，4-diene-3-20- dione-21-acetate）。 2) 結構特點 在孕甾烷的母核上，幾乎在可能被取代的位置上都引入了取代基。 3) 與亞硫酸鈉反應 Dexamethasone-21-磷酸鈉與亞硫酸氫鈉反應，可逆性地生成A環上1位取代的磺酸鹽，這是a，b-不飽和酮與亞硫酸加成的典型反應 4) Dexamethasone Acetate是以Hydrocortisone Acetate為先導化合物進行結構修飾的產物，而以引入氟為最重要的成績。 5) C-9位的修飾 A. 9a-氟代氫化可的松是最早引人注意的合成皮質激素，它的發現是偶然的。 B. 在皮質醇的合成過程中，中間體9-鹵化物經藥理篩選發現，它們的藥理活性比母體化合物大有增加，其中以9a-氟化物作用最強，抗炎活性和糖元沉積活性比皮質醇大10倍。 6) C-16位的修飾 A. 后來發現在C-9引入氟的同時再在C-16上引入基團可消除鈉潴留的作用。 B. 在患腎上腺癌病人的尿中發現Hydrocortisone的16a羥基代謝產物，它的糖皮質激素活性依舊保留，而鈉潴留的副作用明顯降低。 C. 從代謝產物中尋找新的藥物是人們一貫常用的手段，這里也不例外。 7) C-6位的修飾 在C-6位引入氟原子后可阻滯C-6氧化失活，如醋酸膚輕松（FluocinonidAcetate），其抗炎及鈉潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能用于外用作為皮膚抗過敏癥 8) Dexamethasone Acetate的穩定性 A. A環的Δ4-3-酮在光催化下依實驗條件的不同轉化成一系列組成的化合物，其中包括一個B環擴環及縮環的化合物。 B. B環穩定，不會因水解反應而釋放出氟原子。 C. C環在某些苛刻的條件下，于溶液狀態時能被空氣氧化，通常這種氧化要求有分子氧的參與并生成水，升高溫度能加速氧化反應，自由基引發劑及紫外線能極大地加速這種氧化反應。自由基抑制劑抑制這種氧化反應。 D. D環C-17羥基及酮基醇側鏈在堿性催化下會互變異構成為羥基醛，對于有氧和無氧的轉化都很敏感。其轉化過程如下 9) Dexamethasone的構效關系
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