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摘要
1 引言
 上圖：心電圖是每個心搏之間一系列協調電事件的圖像反映。心房除極產生P波，心室除極與復極各產生QRS綜合波與T波。下圖：心室動作電位由除極與復極電流交互作用而形成。縮寫：INa鈉電流，ICa-L L型鈣電流，Ito 瞬時外向鉀流，IKr 快速延遲整流鉀流，IKs慢速延遲整流鉀流，IK1 內向整流鉀流。
3 心臟電重構
電重構可劃分為原發性與繼發性重構(表1)。原發電重構是指重構原發于對功能性損傷的應答，像電激動順序紊亂。例如在右室起搏中，由于起始電沖動來自右室肌細胞而且不經特定的蒲肯野系統傳導，導致電激動順序的改變。大致，此類電重構發生于無原發結構性心肌損傷的情況。相反，繼發電重構為結構改變發展的結果，如心力衰竭(HF)、心臟肥大及心肌梗塞。原發與繼發電重構的機制復雜，有待進一步闡明。近期的研究顯示，原發電重構可獨立于結構重構而單獨發生[1]，這對于深刻理解疾病中心電重構的機制意義重大。此外，理解電重構的細胞與分子機制對于探明潛在治療靶標十分重要。藉此設計扭轉非適應性電重構的療法，以改變我們對惡性心律失常的控制。 表1 心臟電重構
縮寫：INa-L晚鈉電流，Ica-L L型鈣電流，I to瞬時性外向鉀流，IKr快速延遲整流鉀流，INCX：鈉鈣交換電流，Cx43：連接蛋白43，SERCA2a：肌漿網鈣泵, RyR：雷尼丁受體
 右室起搏及起搏后40日的T波極性與代表性心電圖圖像。在持續起搏階段，一種進行性且持久的T波極性改變發生了。這種T波極性改變在起搏終止之后持續存在多日。
在通過希-浦肯野系統傳導的正常心室激動過程中，電激動快速傳導至兩個心室從而產生同步機械收縮。在心臟傳導系統受影響的病理狀態或心室起搏的情況下，沖動通過細胞間傳導；激動發出的心肌區域行使“源”的功能，其余心肌即為“庫”。這導致了源庫失調的發生，下游除極肌細胞藉由電緊張作用于近源肌細胞，致后者復極延長。作為結果，在電激動異常產生的近段區域，動作電位延長，遠段區域則縮短。這種復極梯度的改變任其發展極有可能導致T波極性改變。在電激動紊亂起病的數分鐘內，電緊張即可發生并觸發電重構（即離子通道改變）。特定離子通道對電緊張的反饋性重構是研究的熱點。例如，心外膜快速復極1期切跡可于電激動異常起病數分鐘內明顯衰減。究其原因，為異常電激動附近心肌區域的瞬時性外向K+流（Ito）減少所致。Ito重構在短期心臟記憶中的重要作用已被如下報告所支持：接受Ito阻滯劑（4-氨基吡啶）治療可阻止短期記憶發生，而新生的缺失Ito的犬模型中同樣未見心臟記憶[2]。
電激動異常的另一重要后果是心臟機械收縮特性的改變，該過程被稱為牽張依賴性重構，即異常電激動近段心肌區域顯示出較小機械應變，而遠段區域則有更為顯著的應變[1]。有趣的是，最顯著的動作電位重構發生于機械應變嚴重的心肌區域[1]。這些發現在起搏誘導的失同步心衰模型中同樣確鑿，其中延遲激動的左室側壁區域表現出明顯的動作電位重構[3]。此外，近期研究揭示短期機械牽張同樣可誘發心臟記憶[4]。這些報告表明了在誘導心臟電重構過程中機械應變或機械牽張的重要作用。 心肌牽張可以強有力的刺激局部血管緊張素II的釋放，而血管緊張素受體拮抗劑可削弱“短期”記憶的進展。更重要的是，血管緊張素II最近被發現有降低孤立心外膜肌細胞Ito的作用。心外膜肌細胞經血管緊張素II孵化后，其Ito密度降低并伴隨動力學改變，快速復極1期切跡亦可見明顯衰減。此外，血管緊張素II1型受體(AT1)與Ito通道的α亞基(Kv4.3)共位，所以血管緊張素II可致AT1–Kv4.3受體復合體內化。藉由CREB介導的轉錄調控，血管緊張素同樣操控著β亞基(KChIP2)的表達[5]。所以，血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑在預防心臟記憶中有良好表現。 與短期記憶不同，長期重構的離子基礎更加復雜，牽涉到異常的外向K+流、內向Ca2+流，及心臟縫隙連接的數量與分布的改變。長期起搏之后，早期激動區域的重構已被廣泛研究；而晚期激動區域仍有待闡明。在長期記憶中，Ito重構導致電流密度下降、異常的激動閾值（正性升高）以及失活后恢復延遲。此外，在“長期”記憶中發生重構的還有快速延遲整流鉀流（IKr）[6]。確切的說，在長期記憶中，正常的IKr跨壁梯度（即心外膜IKr密度高于心內膜）被逆轉[6]。除外向K+流重構之外，長期記憶還與內向L型Ca2+流(ICa,L)的重構密不可分[7]。實際上，采用L型Ca2+通道阻滯劑療法已被證實可削弱短期和長期心臟記憶[7]。有趣的是，L型Ca2+通道的功能僅在長期心臟記憶中發生了重構，而短期記憶中ICa,L的作用尚不明確。在長期心臟記憶中，ICa,L需要更高的膜電壓激活，且失活后恢復時間延長，這兩種效應都會延長動作電位時程（APD）[7]。據推測ICa,L的上述變化可能繼發于KChIP2的下調，后者近期被證實為L型Ca2+通道的一個輔助亞基[8]。 此外，Patel等人證實了長期右室起搏后縫隙連接蛋白43(Cx43)的重構[9]。他們發現Cx43表達減少主要發生在早期激動的心肌節段。與之對應的是，Spragg等人發現在后期激動節段Cx43蛋白表達并未下降，但在分布上呈現單側表達，同時伴隨該區域的傳導速度下降[10]。Cx43重構的機制尚不清楚，但血管緊張素II已被證明為心臟記憶中Cx43的調質。增強縫隙連接傳導的實驗藥劑是否會在對抗心臟記憶的戰斗中占有一席之地仍有待進一步探索。 綜上所述，原發性電重構發生于對電激動模式異常的應答過程之中(Figure 2)。這些變化改變了全心各處的電緊張流與心肌應變，在早激動區域引發了比晚激動區域更為明顯的心肌重構。電緊張重構在早激動區域較明顯，而機械應變依賴性重構多見于晚激動區域。以上這些觸發了復極化過程的潛在重構，后者藉由多種離子電流與縫隙連接在表達和功能上的改變得以實現。另外，血管緊張素II在心肌牽張異常致離子電流與縫隙連接重構的轉導過程中十分關鍵。可能原發性電重構的調節亦牽涉其他機制，這也是一片活躍的研究領域。在心臟記憶中驅使離子電流和縫隙連接重構的分子機制仍不明確。但最近研究顯示：在心臟記憶中，KChIP2 (Ito 與ICa,L的輔助亞基)的重構通過轉錄因子CREB介導[11]。而CREB的表達則由作用于AT1受體的血管緊張素II和細胞內Ca2+活動二者共同調節[11]。由此可以解釋為何血管緊張素受體拮抗劑和L型Ca2+通道拮抗劑均可對抗心臟記憶的進展。未來的研究將查明原發性電重構區域內離子與鈣動力學重構，這將使我們對共同分子機制有更深刻的理解。 3.2繼發性電重構 \繼發于致命性心律失常的心源性猝死是心血管病（如心力衰竭、心肌梗塞）最嚴重的臨床表現之一。心律失常的機制復雜，且牽涉到結構損傷引起的心肌電重構，后者被稱為繼發性電重構(表1)。特別指出的是，繼發性電重構牽涉大量離子通道異常改變、興奮-收縮（EC）耦聯異常改變（即肌漿網內Ca2+循環紊亂）以及細胞間縫隙連接的異常改變。繼發性電重構的標志之一是復極異常，確切的說是動作電位時程的延長。心臟動作電位重構的離子機制牽涉到外向Ik、內向ICa以及晚內向INa之間復雜的相互作用。除電流密度改變之外，Ik、ICa和INa的空間分布也發生了改變，這一現象在心衰中最為突出。此類變化可顯著改變心臟正常復極梯度，并可造成異常心臟節律的進展（心律失常發生）。值得注意的是，繼發性電重構并不局限于心室肌細胞，也常見于蒲肯野細胞和心房肌細胞。事實上，蒲肯野細胞的電重構被認為可為已起動的室性心律失常提供繼續進展的基質[12]。而且，心房肌細胞的電重構會增加房性心律失常（如心房纖顫）的易感性[13]。 與原發性電重構一樣，Ito下調是心室繼發性電重構中最常見的現象之一。動作電位中Ito減少的首要效應是早期復極減緩，主要引起動作電位的波形改變合并對時程的多種影響。相比之下，延遲整流鉀流(即IKr和IKs)主要影響心肌細胞的復極3期。在繼發性電重構中，IK1、IKr和IKs的變化是多種多樣的，并且可能與電重構（缺血性與非缺血性心肌病）的根本原因有聯系[14]。近來發現微小RNA的表達異常或許可解釋見于繼發性重構中的部分IK變化[15，16]。尤其是最近證實糖尿病人心臟中的miR-133的表達增多。更為重要的是，miR-133有抑制HERG(IKr的一個亞基)翻譯的作用[15]。在另外一項研究中，miR-1在梗塞心臟中表達上升，引發對Kir2.1(IK1的一個亞基)的抑制作用[16]。此類微小RNA描繪了令人振奮的嶄新治療靶標，有望極大改善我們對繼發性重構及其相關的心律失常風險的控制。 在繼發性電重構的心律失常風險控制中，IK的藥理學阻滯已經顯露出較有限的前途。相反，一批激動人心的臨床前試驗點燃了繼發性重構中IK靶點基因治療的希望。在豬實驗模型中，于心肌梗塞邊緣區通過局灶性基因轉染技術壓制IKr已被用于終止室性心律失常[17]。另外，在糖尿病和心肌梗塞模型中分別得到證實，mir-1和miR-133的過度表達可降低心律失常風險[18，19]。 越來越多的證據顯示，在輕至中度心臟肥大中動作電位時程的延長可歸因于ICa,L密度上升機制[20]。然而，在嚴重的心臟肥大和心力衰竭中，ICa-L與對照組相比是不變或減少的，這無疑讓心衰中APD的延長更加令人費解。心衰中ICa-L最常見的改變是ICa-L失活延遲，這繼發于Ca2+依賴性失活這一調節方式的減弱。舉例來講，心衰中肌漿網釋放的Ca2+減少，這即導致Ca2+依賴性ICa-L失活的減弱。而且，Wang等人[21]近來證明ICa,L失活減慢有賴于鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II(CAMKII)。有趣的是，動物心衰模型中存在胚胎期T型Ca2+流(ICa,T)表達增強或重新表達的現象。可以推測ICa,T可致心衰中心臟自律性升高。遺憾的是，一批研究人體L型Ca2+通道拮抗劑的臨床試驗宣告失敗，因其均未顯示出在降低死亡率或逆轉繼發性電重構方面的益處。 INa重構在心衰中表現多樣，峰鈉電流升高、不變或降低均有報道。這些變化對APD影響不大：它們主要影響傳導速度。相反的，晚鈉電流（僅占峰鈉電流的1%）在心衰中增強。重要的是，心衰中INa,L增強（患者表現為長QT綜合征III型）可延長APD，進而導致心衰中心率失常的發生。以阻滯INa,L為靶點的療法在控制繼發性重構方面顯示出了良好的前景，這也是一片活躍的研究領域[22]。 鈉鈣交換體(NCX)是一種生電性的雙向轉運蛋白（運載3個Na+穿過細胞膜并交換1個Ca2+離子）。在輕至中度心臟肥大中NCX表達上調但INCX卻下降了。心臟肥大中NCX的表達上調可能受鈣調神經磷酸酶介導，而NCX對肌纖維膜的靶向異常被認為引起了INCX下調。與之對應，心衰中NCX的表達及功能上調；而這被認為與遲后除極(DADs)有聯系，且可引發室性心律失常。藥物阻滯NCX在控制繼發性電重構中的作用仍不清楚，因為目前尚無INCX阻滯劑可作臨床應用。選擇性NCX阻滯劑SEA-0400的臨床前研究在控制繼發性電重構方面給出了喜憂參半的結果[23]。 異常鈣運作是繼發性電重構中異常興奮收縮耦聯的標志，可導致收縮力下降，松弛性減弱以及室性心律失常易感性升高。肌漿網Ca2+釋放減少是因為雷尼丁受體（RyR）復合體的門控特性削弱，伴隨多種RyR蛋白表達異常。RyR Ca2+異常背后的確切機制非常復雜，且極可能牽涉多種途徑。例如，RyR高度磷酸化導致FKBP12.6-RyR解離，這已被證實會增加RyR Ca2+漏出。在繼發性電重構中，CAMKII與cAMP依賴性蛋白激酶A(PKA)都可使RyR磷酸化，但究竟二者誰在介導RyR通道泄漏過程中占主導仍有爭論。此外，包括氧化應激和異常S-亞硝基化在內的其他機制均被認為涉及增強了RyR Ca2+漏出過程[24]。例如，RyR的S-亞硝基化下調可增強孤立心肌細胞的舒張期鈣火花。然而，此現象的機制是有爭議的。究竟是RyR Ca2+的漏出增強，還是孤立心肌細胞舒張期鈣火花，二者誰可解釋正常心臟心率失常的發生，這也是研究的熱門。正常心臟中的肌漿網自發性舒張期鈣釋放可通過INCX致遲后除極。更重要的是，異常RyR釋放特性也被證實與遲后除極有聯系，并可引發室性心律失常。但單純的RyR Ca2+漏出增強似乎并不足以導致正常心臟心律失常發生。越來越多的證據顯示，肌漿網Ca2+負荷增加是RyR Ca2+漏出增強致心律失常的必備條件[25]。 肌漿網Ca2+再攝取功能減弱在繼發性電重構中很常見，這與肌漿網鈣泵(SERCA2a)的表達及功能下調有關。而受磷蛋白(PLB)磷酸化下調可增強PLB對SERCA2a的抑制作用，前者可繼發于對β-腎上腺素能敏感度的降低。越來越多的證據顯示，SERCA2a的表達和/或功能下調增加了心律失常風險[26]。 針對異常肌漿網鈣運作的療法目前并不適用于臨床實踐。然而部分臨床前試驗提示了以RyR和SERCA2a功能為靶標的療法的前景[27]。興奮收縮耦聯異常不僅增加心律失常風險，而且導致收縮功能障礙，以此類異常為靶標的的療法在改善結構重構及電重構中有很大潛力。 縫隙連接為相鄰心肌細胞間提供了低電阻耦聯，并允許離子和小分子在細胞間傳遞。縫隙連接的細胞間通道由兩個半通道連接子組成，后者又各包含六個亞單位連接蛋白。心室中主要的連接蛋白亞型為連接蛋白43，它在整個心臟中呈現出非均勻化表達。這種非均勻化在解釋心臟區域性電生理特性差異十分關鍵。更重要的是，縫隙連接重構已在多種繼發性電重構模型中被證實與心律失常風險相關[28]。心衰連接蛋白43(Cx43)側面化及表達下調均已被報導。表達下調以及側面化降低了傳導速度，提高了復極離散度，后二者均為心律失常提供了基質。以縫隙連接為靶標的療法是研究的熱門，但目前均未進入臨床實驗階段。一種設計用于增強縫隙連接傳導的肽（rotigaptide）已被臨床前試驗證實可以降低致心律失常性心電交替的易感性[29]。這些報導肯定了縫隙連接重構靶向療法的潛力。 4 結語 心臟電重構發生于心臟對功能性（電激動異常）和結構性（包括心力衰竭與心肌梗死）應激原的應答反應之中，這些改變將產生致惡性室性心律失常的基質。闡明其細胞與分子機制，對于發現非適應性電重構的潛在治療靶標，以及控制惡性室性心律失常的發生意義重大。 |
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