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急性心衰是目前導致患者住院的重要原因之一，許多急性心衰的癥狀都是體內過多液體潴留導致的，90% 急性心衰的住院病人使用袢利尿劑，其中很多出現了利尿劑抵抗，而這種現象因缺乏標準化的定義，沒有受到應有的重視。近期 EHJ 雜志上 Jozine M.ter Maaten 教授等發表的文章，詳細論述了利尿劑在急性心力衰竭中的應用。 一、體液調節的病理生理學基礎 1、心腎系統反饋環路作用 心臟和腎臟通過一些機制及反饋環路共同維持循環系統的穩態。健康個體中，腎小球的濾過率（GFR）并不隨著血容量及血壓的改變而改變。當受到鈉及容量負荷過重刺激，心房壓力升高并釋放心房利尿肽，心房利尿肽作用于腎臟直小管，增加 GFR 來促進鈉的分泌。對 RAAS 的伴隨抑制作用可穩定血壓。相反，低血容量狀態時，過度激活的 RAAS 系統導致血壓升高、鈉潴留。 2、心腎系統的利尿作用 心腎系統通過利尿作用來影響機體的滲透調節。正常生理狀態下，血漿滲透壓的升高可促進抗利尿激素（ADH）的釋放，ADH 可促進水的潴留來恢復正常的血管滲透壓力，血管血容量嚴重失衡時，通過滲透調節來恢復容量平衡。 3、心衰患者惡性循環：醛固酮逃逸機制不完善 健康人體可通過增加血容量對抗醛固酮對鈉的潴留，來實現鈉向遠端小管的轉移（這就是所謂的醛固酮逃逸機制）。急性心衰患者的這種機制是不完善的，減少腎血流阻力會繼續造成醛固酮對鈉的潴留。 急性心衰患者的心臟功能下降，導致心輸出量降低及動脈灌注不足，不能有效激活動脈舒張感受器，代償性的引起腎內血管收縮。腎出球小動脈舒張功能下降可刺激腎素分泌，腎素可促使 Ang-II 釋放，Ang-II 可刺激入球出球小動脈收縮，促使近端小管鈉的潴留及醛固酮釋放。反過來，醛固酮增加鈉在集合管的重吸收，從而使細胞外液增加、全身充血水腫。 心衰的一個主要癥狀是器官灌注下降。腎臟可通過收縮出球小動脈增加濾過分數，來對腎血流的下降進行代償。心臟泵衰竭、神經激素活化，尤其心衰治療過程中血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑的應用，三者共同作用，可以克服患者腎功能不足的問題，補充腎灌注量。另外，靜脈壓和腹部壓力的增加可導致腹水，增加心臟后負荷和腎血管壓，減少了跨腎灌注壓（腎灌注），增加了腎間質的壓力，進一步導致了腎功能不全。 二、利尿劑抵抗探究 1、利尿劑分類 利尿劑是容量負荷過重性疾病的一線用藥，其目的是建立鈉和水的最終平衡。利尿劑反應不良是急性心衰患者中一個極其重要的問題，它潛在的病理生理機制是多方面的。腎小管鈉分泌的調節有幾個連續的轉運途徑，不同類別的利尿劑作用于不同的鈉轉運途徑，圖 1 以它們作用于腎小管的部位進行了分類。
乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理狀態下 2/3 的鈉在這里被濾過。乙酰唑胺在近端小管抑制了碳酸脫氫酶的活性，并通過鈉鉀及碳酸氫鹽的分泌來促進其堿性利尿的作用。 甘露醇是滲透性利尿劑，作用于初始段的髓袢和近端小管，來抑制腎小管的重吸收，在近端小管甘露醇可以腎小球的濾過壓。 袢利尿劑抑制鈉轉運家族里的第 12 個成員 ( 鈉 - 鉀 - 氯同向轉運體），在髓袢升支粗段，可以減少鈉氯的重吸收。 噻嗪類利尿劑作用于遠端小管，通過抑制遠端小管的鈉 - 氯轉運體。甲苯喹唑磺胺是一種類噻嗪類利尿劑，通過抑制鈉氯離子的重吸收在遠端小管發揮作用。 鹽皮質激素受體拮抗劑通過拮抗鹽皮質激素的受體在集合管發揮作用，因此減少了鈉的重吸收。 2、利尿劑抵抗途徑 下圖展示了利尿劑抵抗機制的多種作用途徑。
1）腎功能不全和心衰患者需要更大劑量來達到相同效果 口服利尿劑先在內臟被吸收然而進入血液循環，口服利尿劑吸收不全時會出現內臟的水腫及灌注不全，不同的利尿劑會有不同程度的表現。例如: 布美他尼和托拉塞米，口服時可能比呋喃苯胺酰的效果好，靜脈注射可以克服口服吸收不良的情況。 2）心衰患者低白蛋白血癥可使活性利尿劑吸收及分泌作用下降 大多數袢利尿劑（布美他尼除外，因為它是與血漿球蛋白的結合）、噻嗪類利尿劑、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是與血漿白蛋白的結合。這些利尿劑作用于管腔側的分子靶向位置。因此，這些藥物經腎小球濾過，并且通過近端小管離子共轉運體分泌到腎小管官腔發揮作用。心衰病人中很常見的低白蛋白血癥可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性狀態轉化。 此外進入腎小管的白蛋白會與呋喃苯胺酸結合，從而阻止呋喃苯胺酸鈉氯共同轉運體的作用。肝硬化、腎病綜合癥及慢性腎病患者中，同時服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善他們的利尿劑應答，但是并未獲得心衰病人這方面研究的相關數據。 3）心衰及慢性腎功能不全患者酸性內環境降低利尿劑作用 心衰及慢性腎功能不全患者體內循環性有機酸水平較高，如尿素氮。這種酸性環境會完全的阻斷有機酸離子轉運體，進一步減少利尿劑在功能部位發揮作用。 4）高尿素氮水平導致利尿劑抵抗 RAAS 系統及交感神經系統的激活可使尿素在遠端腎小管發生流變樣的重吸收；增加近端小管的水鈉潴留，所產生的濃度梯度可以減慢尿液在遠端小管的流速增加其重吸收。高循環的血尿素氮水平，可導致利尿劑抵抗。 因此，對心衰病人來說，藥物吸收不良，腎血流量下降，氮質血癥，低白蛋白血癥，蛋白尿（可引起腎小管活性利尿劑的減少），會影響利尿劑發揮作用。 5）穩態應答導致利尿劑抵抗 開始使用利尿劑進行治療時，促鈉排泄藥可以導致負鈉平衡。細胞外液的減少引發應答以維持穩態，這種應答是通過激活 RAAS 和交感神經系統，增加腎小管對鈉的潴留，而不是特定作用在利尿劑的靶點。幾天后，這種穩態應答將會建立一個與現有低細胞外液狀態相適應的新的平衡狀態。這是對后續的利尿劑治療過程中出現的低血流狀態的一種穩態應答。心衰患者繼發性的醛固酮增多，這種現象將會更加顯著，可迅速大量重吸收鈉并出現利尿劑抵抗。 遠端小管持續性鈉轉移或遠端小管受到利尿藥影響均會導致遠端小管細胞肥大，此類作用不受袢利尿藥近端作用的影響，且會導致鈉潴留增多。 三、利尿劑抵抗定義 目前還沒有公認的利尿劑抵抗的定義。在已經提出的幾個定義中，一個被廣泛引用的定義是 -- 足夠劑量或增加劑量也無法解除水腫充血癥狀 。在此我們列舉一些臨床上適用但尚未被臨床醫生統一認可的定義：①每天使用呋塞米 80mg 以上仍然持續性水腫；②鈉排出量占負荷的比例 < 0.2%；③160mg 呋塞米口服，每天兩次，排鈉量少于 90mmol。 經驗觀點是，使用利尿劑后充血水腫癥狀的持續存在，既所謂的利尿劑抵抗。此處我們介紹三種客觀方法來評估利尿劑應答：①使用 40mg 呋塞米或者相當此劑量的其他利尿藥物，體重減輕一個單位；②住院期間每使用 40mg 呋塞米或者相當此劑量的其他利尿藥物，體重減輕一公斤；③利鈉反應可通過尿鈉和尿中利尿劑的量來評估。 四、利尿劑抵抗治療方案 近期提出很多治療方案來克服利尿劑抵抗。圖三展示治療有利尿抵抗的心衰病人的治療方案。 1、排除不符合該療法的病人，并嚴格限制此類患者鈉的攝入。 2、合體可對抗袢利尿劑的利鈉排泄作用，故非甾體抗炎藥的使用容易產生利尿抵抗。 3、改用另一種能充分吸收的袢利尿劑。例如，布美他尼和托拉噻米比呋喃苯胺酸具有更好的生物利用度。在 TORIC 研究發現，患有心衰的門診病人使用布美他尼和托拉塞米比使用呋喃苯胺酸及其它利尿劑有更明顯的利尿改善，而且前者 45.8% 的患者心功能改善一個級別，后者只有 37.2%。一個 2025 人的研究證實了以上的發現。紐約心臟協會傾向選用托拉塞米，無論病人是否有利尿抵抗都規定足量使用袢利尿劑。 4、口服藥物途徑轉變為靜脈注射途徑可以改善利尿劑的效力，因為靜脈注射避免了藥物在腸道的吸收。研究人員表示，相對于彈丸注射，持續灌注療法可利尿、改善腎功能并減少不良反應。在利尿劑最優化評估的隨機試驗中并沒有發現兩種方式在治療應答及結局的不同，彈丸注射組利尿劑劑量及腎功能惡化的發生率都比持續灌注組高。但是彈丸注射在臨床工作中并不能像其他試驗研究一樣的得到廣泛的應用，因為藥物使用劑量是由臨床癥狀及體征決定的。 五、具體療法剖析 1、利尿劑聯合療法 如果靜脈用袢利尿劑療效不顯著，二聯療法或許能改善利尿效力。加用噻嗪類的藥物可通過抑制遠端小管鈉的重吸收來增加鈉的排泄。且噻嗪類的藥物的半衰期長于袢利尿劑，所以在袢利尿劑終止作用時，噻嗪類可繼續發揮作用防止利尿后鈉潴留的發生。聯合療法的不良反應有低鉀血癥、低鈉血癥、脫水、腎功能惡化及代謝性酸中毒。所以必須對服用這些藥物的病人進行嚴密的監測。 袢利尿劑中加入美托拉宗對心衰患者有顯著的利尿作用，因為美托拉宗在低 GRF 時也能發揮利尿作用。大部分的鈉在近端小管被重吸收，當使用可以作用于該部位的利尿劑時，患者可有獲益。在健康志愿者中，把呋喃苯胺酸加入乙酰唑胺，僅能發揮較小的利尿作用。 有研究報道稱，聯合使用呋喃苯胺酸和螺內酯治療充血性心力衰竭時，間斷使用乙酰唑胺，可使其發揮協同作用，從而增加利尿、糾正酸中毒。已經證實乙酰唑胺經腎排除，應警惕晚期腎衰病人會發生濃度依賴的不良反應。 聯合療法的另一種選擇是甘露醇。研究人員對 122 個患有急性心衰的患者進行的呋喃苯胺酸 - 甘露醇治療時發現，80.3% 的患者有利尿顯著。但是這個實驗沒有設置對照組，缺乏科學評估，聯合療法對有利尿抵抗的心衰病人所得到的證據也是不確定。DIURESIS-CHF、CLOROTIC 這兩個正在進行的研究，研究聯合療法對急性心衰患者的效力。但是每一個實驗研究都沒有明確定義利尿抵抗的標準。 2、鹽皮質激素拮抗劑（醛固酮拮抗藥） 一定劑量的鹽皮質激素拮抗劑，可以結合鹽皮質激素受體，改善利尿劑抵抗。并且可以避免高膽固醇血癥導致的鈉在集合管過度重吸收。指南指出心衰病人服用小劑量 MRAs 可明顯改善生存率。螺內酯劑量探索評估的隨機實驗表明，每天服用 12.5mg 或 25mg 醛固酮拮抗藥沒有利尿效用，而大劑量安體舒通則有利尿作用。 一個 121 人組成的單中心小樣本的獨立試驗發現，大劑量安體舒通有增加利尿及減輕充血早期癥狀及體征的作用。大劑量 MRAs 常見的不良反應是高鉀血癥；能夠減輕電解質紊亂的 MRA 的新藥正在研究中。可以考慮在袢利尿劑與噻嗪類利尿劑的聯合療法中加入大劑量的 MRAs。 臨床應用聯合療法一直未達成明確共識，大多是憑借醫生的個人經驗。基于對潛在并發癥的考慮，用聯合療法來治療門診病人意味著需要對日常實驗檢查及體液狀態進行監測。聯合使用小劑量的 MRA 或保鉀利尿劑可以避免低鉀血癥的出現。托伐普坦，加壓素 V2 受體拮抗劑扮有潛在的預防低鈉血癥的角色。 3、利尿劑額外添加小劑量多巴胺 近期有學者提出來利尿劑中額外添加小劑量（3ug/kg/min) 多巴胺的理論，這種療法能夠改善腎血流，從而修改腎功能促進利尿。ROSE 的研究者對患有急性心衰和腎功能不全的病人在利尿劑療法的基礎上加入小劑量多巴胺（2ug/kg/min)，小劑量奈西立肽（人工合成的 B 型尿利鈉肽 0.005ug/kg/min）或安慰劑后是否具有減輕充血水腫及保護腎功能的作用進行了測試。研究表明多巴胺和奈西立肽對尿量及胱抑素 C 都沒有明顯影響，多巴胺和奈西立肽對利尿劑療法沒有額外的受益。 隨后的研究也證實了上述實驗的發現。盡管多巴胺在心衰失代償Ⅱ期有著良好的前景。研究人員在急性心衰失代償Ⅱ期研究中發現多巴胺并不能改善急性心衰患者的利尿應答。盡管缺少證據，小劑量多巴胺仍然在臨床中被廣泛應用，因為多巴胺被認為可以通過改善腎功能增加利尿，或許它可使那些運用其它方法失敗的患者受益。 4、高滲性生理鹽水聯合使用利尿劑 靜脈注射高滲性生理鹽水，聯合使用利尿劑，曾作為一種改善利尿的方法。這種方法可以動員血管外液進入血管內，進而增加心輸出量、腎血流量，而促進體內多余的液體排出。一項 107 位病人的實驗中發現，急性心衰病人額外使用高滲性生理鹽水后也可以增加利尿、改善臨床癥狀。大的 SMAC-HF-trial 數據分析研究發現，與僅接受呋喃苯胺酸的病人相比，額外使用高滲性生理鹽水的病人利尿及利鈉的作用得以加強，并且再住院率降低了（18.5％~34.2％,p<0.001)。 這個有前景的實驗結果表明在改善心衰患者利尿應答方面，高滲性生理鹽水是一個安全的替代方案。但是大多數的實驗數據都來自于數目受限的研究，因此，需要對真正有利尿抵抗的病人進行了前瞻性的研究來明確高滲性生理鹽水在利尿作用上的地位。 5、超濾 超濾是一種可以有效移出液體的方法，在壓力差的作用下，通過半透膜濾過血漿里的水，這樣就產生了等滲的超濾液。在兩個對比利尿療法及超濾的隨機試驗（RAPID-CHF 和 UNLOAD) 中，水丟失的重量相似。但是超濾與降低心衰的再住院率有關聯。但是這種結果并未確定。CARRESS-HF 研究人員分析了 188 位患有急性心衰和心腎綜合征的病人對超濾的反應情況。 超濾的療效低于藥物療法：超濾組肌酐水平增高并且伴隨更多的不良反應（72％對比 57％ )。而且并不是所有超濾組的病人都接受超濾療法，超濾設備的液體移除的固定比例也受到質疑。到目前為止，超濾并沒有在利尿抵抗病人中進行特定明確的研究。我們的觀點的是，當增加靜注袢利尿劑劑量、聯合療法、高滲性生理鹽水治療利尿抵抗失敗后才選用超濾。 6、替代療法 1）加壓素 V2 受體拮抗劑 (托伐普坦)，對低鈉血癥患者增加鈉的濃度有積極的作用，可增加心衰病人的尿量，對有利尿抵抗的心衰病人有改善作用。 2）美國的 FDA 證實奈西立肽可以緩解心衰癥狀，但是由于缺乏證據，歐洲心臟病協會并未獲準該藥上市，且它確實不能增加心衰病人的尿量，對有利尿抵抗的病人也沒有附加價值。 3）烏拉立肽，是一種人工合成的利尿素，一種由腎臟分泌，腎源性利尿肽，通過與特定利尿肽受體結合而發揮利尿利鈉作用。烏拉立肽對急性心衰尤其是患有利尿抵抗的患者或許有其治療優勢，TRUE-AHF 試驗正對其進行研究。 4）左西孟旦，是一種具有血管擴張和變力屬性的磷酸酯酶抑制劑，它能夠迅速并持久的緩解急性心衰的癥狀，并有激活保護腎功能的作用，所以它能夠用來治療利尿劑抵抗的病人。 5）一個 13 位急性心衰病人的小樣本的研究表明，對利尿抵抗個體添加強的松會有顯著的利尿效果，明顯的體重減輕，及可改善其腎功能，還需要相應的研究來證實這一發現。 6）腺苷 A1 受體拮抗劑 rolofylline 可以通過改善腎灌注或直接利尿作用來減輕體重。在一些利尿應答不良的病人中，抑制腺苷 A1 或許能幫助克服利尿抵抗。 7）Serelaxin 是一種人工重組的血管擴張松弛素 -2，對全身系統及腎臟均有影響。盡管并沒有發現 Serelaxin 對利尿應答有顯著作用，這種藥或許能使利尿抵抗的心衰患者在預防器官損壞方面受益。 |
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