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2013年國際頭痛協會頭痛分類第三版(ICHD-3)中的偏頭痛分類將月經性偏頭痛作為無先兆偏頭痛的一個亞型。這是由于育齡期女性在整個月經周期雌孕激素水平的不同，所出現的與月經具有時間關系的一個頭痛亞型。它有著不同的患病率和臨床特征。發病機制上患者的雌激素水平與其強相關。盡管偏頭痛與性激素間的關系已被反復驗證，但其相關的病理生理機制仍未被完全闡明。

一、流行病學研究

中國的偏頭痛流行病學研究顯示人群患病率為9.3％，與國外基本一致，其中女性患病率為16％，男性為9％。國外流行病學數據表明，80％的女性偏頭痛患者發病年齡為10-39歲。其中25％-30％的女性頭痛發生在35-45歲。此時段是育齡女性偏頭痛發生的峰值期，女性偏頭痛患者中月經相關性偏頭痛占35％-54％。純經期偏頭痛占3.5％-2.0％。

二、發病機制

臨床研究顯示月經相關性偏頭痛的病理生理機制與內分泌激素水平波動和遺傳因素顯著相關。

1.雌激素：多項研究顯示雌激素和月經相關性偏頭痛的發生具有強相關。經前期驟降的激素水平常常誘發偏頭痛。經前期予雌激素治療可延遲頭痛發作。實驗室研究揭示，持續高水平和波動性水平的雌激素對三又神經細胞生長有激活作用。MacGregor等通過實驗得出，雌激素水平下降的黃體期末和卵泡前期偏頭痛發作次數顯著增多，而在雌激素上升各期發作次數明顯減少，說明雌激素水平與偏頭痛的發作呈負相關。一項研究顯示，98例接受體外受精的偏頭痛女性患者給予促性腺激素釋放激素，發現17-β雌二醇水平下降的同時其嚴重偏頭痛發作數量增加。一項前瞻性研究顯示16例偏頭痛患者絕經后給予雌激素補充治療，在停藥后均誘發出雌激素撤退性偏頭痛。

2.前列腺素：前列腺素可以通過直接和間接的作用觸發月經性偏頭痛。有研究顯示前列地爾通過血管舒張治療勃起功能障礙時，可觸發偏頭痛樣頭痛和腹部絞痛。此外，靜脈使用前列環素通常會導致鈍性、跳動性頭痛。但其在偏頭痛中的具體作用機制尚不是很清楚。

3.降鈣素相關基因肽：降鈣素相關基因肽是體內最強的舒血管活性物質，參與神經源性炎癥的過程。王淑華等發現高劑量雌激素可能抑制了硝酸甘油誘發的三叉神經節細胞的激活，降低了三叉神經節內降鈣素相關基因肽基因的表達水平，因而可能在偏頭痛的預防中發揮一定的作用。

4.內源性肽：雌激素對中樞神經內啡肽系統通路調節的影響可引起頭痛。偏頭痛女性患者于經前期對內啡肽和皮質醇激素的反應明顯減弱。阿片的敏感下降與偏頭痛頻率增加相關。內啡肽的生成可能受到雌激素的調制。雌激素水平增加，腦脊液內啡肽水平下降。雌激素通過阿片通道觸發或惡化偏頭痛。

5.一氧化氮：一氧化氮是一種重要的細胞信號分子。Benedetto等發現黃體期月經期偏頭痛患者一氧化氮量及精氨酸/一氧化氮通路活性增加，血清5-羥色胺水平下降。

6.遺傳因素：Colson等通過研究染色體6q25.1的雌激素受體1(ESRI)基因的位點突變，發現ESRI外顯子8上G594A多態性是導致偏頭痛的易患因素之一。Gervil等對5360例的雙胞胎進行研究，發現雌激素受體1基因G594A位點突變可增加偏頭痛發作風險3.2倍。雌激素還影響多個疼痛相關基因的表達。Mathew等的研究表明雌激素可上調突觸蛋白2、內皮素受體B型活性等，同時可下調緩激肽B2受體、癌胚抗原相關蛋白、半胱氨酸蛋白質等。

我們既往的研究發現，MTHFR基因C677T多態性與中國無先兆偏頭痛患者有相關性，同時疼痛相關基因PRDM16可能是無先兆偏頭痛的危險因素，與國外研究結果有所不同，證明偏頭痛可能存在顯著的遺傳因素差異性。我國目前暫無月經性偏頭痛的相關易患基因的相關研究，因此需進一步在我們的人群中進行研究。

三、臨床特征

與非月經性偏頭痛相比較，月經性偏頭痛的頭痛程度更重、更容易失能且失能持續時間長、更頻繁復發、常規治療反應差更容易耐藥，同時急性藥物及曲普坦藥物需要大劑量治療。具體有如下特點：

1.特定的時間相關性：MacGregor等通過對155例女性頭痛日志數據進行分析，發現偏頭痛在月經前2d的發作是對照組的1.7倍。月經前2d到月經后2d發生的頭痛是月經周期其他時間的2倍，同時月經第1天發生頭痛的比率約占55％。

2.持續時間：頭痛發作的持續時間更長，嚴重程度更重，更加容易出現失能，失能時間持續更長。

3.月經期綜合征：月經期頭痛和恐懼壓抑等不良情緒的共病情況是普通女性偏頭痛的1.9-3.4倍。

4.伴隨癥狀：偏頭痛的伴隨癥狀如惡心、嘔吐、畏光、畏聲與非月經性偏頭痛無明顯差異。

5.治療方案：藥物種類如止痛藥、急救藥物和曲普坦等與非月經性偏頭痛沒有明顯差異。治療方案如單藥或聯合用藥也沒有明顯差異。但是急救藥物和曲普坦類藥物在劑量上明顯增多。

6.耐藥性：發作期急性治療的結局有很明顯的差異，月經期偏頭痛往往更耐藥。MacGregor等發現月經性偏頭痛2h頭痛緩解與對照組比較有明顯的不同。2、4h頭痛緩解后復發與對照組明顯不同。

四、分類及診斷標準

根據2013年ICHD-3(beta)診斷附錄將其分為3個類型。分別為單純性月經性無先兆偏頭痛(pure menstrual migraine without aura，PMM)、月經相關性無先兆偏頭痛(menstrually related migraine without aura，MRM)、非月經性無先兆偏頭痛(non-menstrual migraine without aura，NMM)。PMM是指：發生在月經來潮的女性；符合無先兆性偏頭痛的診斷標準；頭痛發生在月經前2d到月經發生后3d；連續的3個月經周期中至少有2個周期頭痛發作；在月經周期的其他時間沒有偏頭痛發作。MRM是指：發生在有月經來潮的女性；符合無先兆性偏頭痛的診斷標準；頭痛發生在月經前2d到月經發生后3d；連續的3個月經周期中至少有2次發作；在月經周期的其他時間也有偏頭痛的發作。NMM是指：發生在月經來潮的女性；符合無先兆性偏頭痛的診斷標準；但不能滿足頭痛發生在月經前2d到月經后3d這一標準；月經第1天記作第1天，前1天記作-1d，沒有第0天；另外，備注指出月經是指子宮內膜的規律性出血。可以是正常的月經周期所致，也可以是口服復方激素類避孕藥及周期性的激素替代療法所致的外源性雌孕激素的撤退性出血。當患者的PMM/MRM與外源性雌激素撤退相關時，可以診斷PMM/MRM或雌激素撤退性頭痛。

五、治療

依據病情的不同可分為頓挫治療、短時程預防治療及長時程預防治療。

1.頓挫治療：(1)非甾體抗炎類：非甾體類抗炎藥物可通過幾種機制有效地治療偏頭痛。包括通過抑制環氧化酶，阻斷前列腺素合成，通過增加去甲腎上腺素釋放增強腎上腺素能傳輸，抑制炎性反應，防止中樞敏化等。(2)曲普坦類：月經性偏頭痛頓挫治療的研究很有限。Newman等所進行的多中心研究結果顯示夫羅曲普坦對月經性偏頭痛患者有顯著療效，比較先前的曲普坦類和非曲普坦類藥物均有更好的耐受性。Mannix等的研究探討月經性偏頭痛患者使用組合藥物舒馬曲坦和萘普生有效及安全性，發現組合藥物可在2 h內緩解頭痛，療效可維持48h。(3)雙氫麥角堿：雙氫麥角胺是一種非選擇性5羥色胺1受體激動劑，已被證明對月經相關性偏頭痛是有效的。其藥理機制是通過阻止神經源性炎癥、中樞敏感化、神經肽釋放發揮功能。

2.短時程預防治療(或間歇性預防治療)：基于月經偏頭痛發病與雌激素強相關這一機制，治療被分為特異性和非特異性治療。非特異性治療主要是非甾體抗炎藥、曲普坦和麥角胺類。特異性治療主要是口服避孕藥一雌、孕激素組成的復方制劑。(1)非特異性治療：萘普生間歇性預防治療月經性偏頭痛證據較少。Sances等的研究表明萘普生降低了頭痛強度、持續時間和止痛劑的使用。一項針對那拉曲普坦(naratriptan)的雙盲、安慰劑對照研究證實了其在短時程中的預防作用。服用那拉曲普坦1 nag較安慰劑可使頭痛顯著緩解。服用那拉曲普坦2.5mg頭痛緩解率也增加，但差異無統計學意義。服用那拉曲普坦2.5mg時報告不良事件，但并不嚴重或危及生命。Silberstein等研究夫羅曲普坦在579例月經性偏頭痛中的療效，結果發現月經性偏頭痛的減少存在治療劑量依賴反應。夫羅曲普坦優于安慰劑組，每天2次方案優于每日療法組。每日2次方案能有效地改善月經性偏頭痛嚴重程度，縮短持續時間，減少月經相關癥狀，減少急救藥物的使用。(2)特異性治療：主要是口服避孕藥，即雌、孕激素組成的復方制劑。包括延長月經周期藥物或各種延長月經周期組合藥物。目前已有40種配方不同的避孕藥，為3種不同的雌激素和10多種不同的孕酮的組合。避孕藥的風險/受益分析往往取決于充分評估風險選擇用藥，個體化治療。目的是消除或減少經前雌激素下降所致的月經性偏頭痛。

3.長時程預防治療：目前應用于偏頭痛預防性治療的藥物主要包括：β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇劑、抗抑郁劑、及其他種類的藥物。對月經性偏頭痛有一定療效，結合短時程特異和非特異治療可能也會取得一定的療效。

綜上所述，月經性偏頭痛在婦女偏頭痛中患病率高，其頭痛程度嚴重，持續時間長，對傳統藥物的治療反應差。盡管雌激素的水平突發性降低與月經性頭痛的關聯性已得到公認，但確切的發病機制還不是十分不明確，導致臨床治療策略有一定爭議。這就需要進一步深入研究，探求治療月經性偏頭痛的新途徑。