信號傳導與轉錄因子家族（STATs）是于1992 年研究干擾素誘導基團轉錄時鑒定出的一個胞漿蛋白家族，其既具信號傳導功能又有轉錄活化功能，可與不同的細胞因子受體結合，并將胞外信號傳遞至細胞核內，從而引發相應靶基因的轉錄。

STATs包括7個家族成員：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，這些家族成員會在不同的組織或者不同的時間被胞外信號或某些生理需求所激活。例如：

• STAT1與先天性的或適應性的免疫反應有關，也是下調細胞增殖的關鍵介質。

• STAT2、STAT4和STAT6可以調節γ干擾素信號通路，并且在T細胞成熟的過程中起到重要作用。

• STAT3和STAT5a/b參與管理細胞周期，促進不同組織的生長和分化以及組織細胞死亡。

在正常細胞中，STAT活性受多種調節機制控制，包括細胞因子信號傳導抑制因子（SOCS）蛋白、活化STATs的蛋白抑制物（PIAS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）的調節以及蛋白酶體降解。STAT的異常激活與多種人類疾病息息相關，特別是異常激活的STAT3與多種人類腫瘤的進展和不良預后有關，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和血液腫瘤。由于在STAT信號傳導過程中有小分子可以干預的靶點，所以利用小分子藥物靶向STAT3治療癌癥一直被認為是有前景的抗癌策略。

其實在STAT家族中，STAT1、STAT5 和STAT6的異常激活都可導致腫瘤的發生發展，但與之相比，STAT3 更適合作為腫瘤治療的靶點，原因是STAT3被激活后可產生免疫抑制作用，抑制STAT3的過度表達不僅能阻斷腫瘤細胞的過度增殖，還可增強機體對腫瘤的免疫能力。

與其他STAT成員結構相似，STAT3可分為6個部分：N端的氨基酸保守序列、螺旋區、DNA 結合域、連接區、Src同源2(SH2)結構域和C端的轉錄活化區。機制研究顯示，STAT3為表皮生長因子受體（EGFR）信號傳導途徑、由白介素-6（IL-6）介導的JAK-STAT3途徑和由src基因介導的信號傳導途徑等多個致癌性酪氨酸激酶信號通路匯聚的“焦點”，其被激活后，可發生二聚化并易位到細胞核內，然后與靶基因啟動子上的特定位點結合，從而調節靶基因的表達（圖1）。因此，STAT3抑制劑的抗腫瘤機制主要包括：抑制STAT3-STAT3 二聚體的形成、抑制STAT3磷酸化以及抑制STAT3與靶DNA在細胞核內的結合。

圖1 JAK-STAT3轉錄途徑

目前全球STAT3抑制劑共有70個（日期：2015-11-6，Thomson Reuters Cortellis）。其中，處于發現階段的有32個，臨床Ⅰ期的藥物有2個，臨床Ⅱ期的有8個，臨床Ⅲ期的有2個，臨床階段和暫停階段的各1個，而無發展報告的有24個（圖2）。在這些化合物中，小分子藥物最多，有58個，而肽類和擬肽類共有5個。近10年來，具有抗腫瘤活性的STAT3抑制劑發展迅速，引起廣泛研究者的關注，但是至今還沒有一款被批準上市的藥物。

圖2 全球STAT3抑制劑階段分布

Thomson Reuters Cortellis數據庫（檢索日期：2015-11-6）顯示，2011年以來公開的具有抗腫瘤活性的STAT3抑制劑相關專利有24件。其中，擁有專利數較多的機構有美國國家兒童醫院（5件）、俄亥俄州立大學（4件）和中央佛羅里達大學（3件）。

1. Ping-Shan Lai, David A Rosa, Ahmed Magdy Ali, et al., A STAT inhibitor patent review: progress since 2011, Expert Opin. Ther. Patents, Published online: 22 Sep 2015

2. 劉璐, STAT3小分子抑制劑的研究進展, 遼寧化工, 2013, 42, 788-790

3. 張大永, 吳家強, 吳曉明, STAT3 抑制劑及其抗腫瘤活性研究進展, 藥學進展, 2012, 36, 289-299

4. Thomson Reuters Cortellis, 2015-11-06