編譯：唐龍清

來源：源正細胞

免疫卡控點抑制劑的臨床應用從黑色素瘤逐漸擴展到其他實體瘤和血液腫瘤當中，其顯著療效已被廣泛認可。同時免疫卡控點抑制劑組合用藥的“PD-1/CTLA-4單抗 ”模式臨床試驗也逐漸開展。而還有另外一種新的組合模式也已誕生，即表觀遺傳調節劑（DNA甲基化抑制劑） PD-1/CTLA-4組合顯示出很好的應用前景。

表觀遺傳學是研究基因表達水平的變化，即非基因序列改變所致的基因表達水平變化。在基因序列本身不發生改變的情況下，如通過甲基化修飾或去甲基化調節基因的表達，特別是在生物發育過程中，介導了各種組織和器官的生長發育和衰老。以及腫瘤或其他疾病的發生和發展都具有密切的關系。 

Chiappinelli 以及他的同事Li,報道了利用DNA甲基轉移酶抑制劑azacytidine治療腫瘤。其機理是：DNA甲基轉移酶抑制劑“azacytidine”，對部分基因去甲基化，激活內源性反轉錄病毒序列，使病毒序列活化，轉錄形成雙鏈RNA，從而被RNA敏感蛋白TLR3,MDA5,RIG1等識別，從而進一步激活細胞的病毒防御基因如干擾素信號通路。

研究者評估了TCGA研究中的黑色素瘤，卵巢癌，乳腺癌，結腸癌，肺癌患者中上述病毒防御基因的表達水平，發現：上述高表達水平的腫瘤患者具有相對較好的臨床獲益。在CTLA-4抑制劑治療患者研究中，長期獲益的患者中病毒防御基因表達水平要高于非長期獲益患者。

隨后提出假設：是否能夠通過活化腫瘤細胞中病毒防御通路，可以提高患者在免疫卡控點抑制劑治療中的響應和獲益情況呢？

隨后，該研究團隊進行了azacytidine anti-CTLA-4治療小鼠黑色素瘤的試驗。結果顯示：azacytidine處理可以增加CTLA-4單抗治療中的響應情況，同時對黑色素瘤細胞在對小鼠移植前進行azacytidine預處理，移植后，小鼠繼續用azacytidine處理，腫瘤細胞完全被清除了。

與此同時，另外的研究團隊Roulois也進行了類似的研究，觀察到了在結腸癌細胞中DNA甲基轉移酶抑制劑活化內源性反轉錄病毒序列，上調干擾素信號通路的表達。

 圖a. 提高腫瘤細胞在免疫系統下的可見度。通過藥物誘導內源性反轉錄病毒序列的去抑制，活化轉錄的病毒序列，能夠被蛋白MDA5,RIG1,和TLR3識別，直接或間接的上調腫瘤細胞合成和分泌干擾素IFNB1,圖b. 而干擾素的釋放可以進一步刺激腫瘤細胞上調表達MHC-I多肽復合物，提高腫瘤細胞被特異性T細胞的識別，最終使得腫瘤細胞在免疫系統下“可見” 

然而表觀遺傳的研究還有很多地方需要進一步深入了解，人體組織發育過程中表觀遺傳的改變，腫瘤細胞表觀遺傳的改變都有待進一研究。

上述研究中DNA甲基轉移酶抑制劑的使用是否改變腫瘤細胞其他基因的甲基化情況，也需要進一步的臨床試驗驗證。

但從理論上來分析，表觀遺傳在腫瘤治療中可研究和應用的范圍較廣。在源正細胞精準醫療實踐過程中，特別是精準neoantige-MASCT治療研究中，發現部分與DNA甲基化相關的基因如MLL3(Histone-lysineN-methyltransferase 2C)及MTHFR(Methylenetetrahydrofolate reductase)基因突變，突變后形成的neoantigen具有較高的免疫原性，提示與DNA甲基化相關的基因突變在免疫治療中有潛在應用價值。

1.EpigeneticModulators and the New Immunotherapies. N Engl J Med 2016; 374:684-686February 18, 2016DOI:10.1056/NEJMcibr1514673

2.KeldermanS, Schumacher TN, Haanen JB. Acquired and in-trinsic resistance in cancerimmunotherapy. Mol Oncol 2014; 8:1132-9.

3.SathyanarayananV, Neelapu SS. Cancer immunotherapy:strategies for personalization andcombinatorial approaches.Mol Oncol 2015 October 23 (Epub ahead of print).

4.ChiappinelliKB, Strissel PL, Desrichard A, et al. InhibitingDNA methylation causes aninterferon response in cancer viadsRNA including endogenous retroviruses. Cell2015; 162: 974-86.

5.RouloisD, Loo Yau H, Singhania R, et al. DNA-demethylat-ing agents target colorectalcancer cells by inducing viral mim-icry by endogenous transcripts. Cell 2015;162: 961-73.

6.LiH, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, et al. Immune regula-tion by low doses of theDNA methyltransferase inhibitor 5-azacitidine in common human epithelialcancers. Oncotarget2014; 5: 587-98.

（ 源正細胞/ 唐龍清 2016-03-09）