在2016年心力衰竭國際學院泰安站活動中，來自山東大學齊魯醫(yī)院心內科的季曉平教授給我們帶來了“難治性心衰的利尿劑使用技巧和超濾策略”的精彩報告。

心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，其主要臨床表現為呼吸困難和乏力（活動耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是當今最重要的心血管病之一。

--——《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》

2013 ACCF/AHA Guideline for the Managementof Heart Failure

The European Society of Cardiology hasdeveloped a definition of advanced HF with objective criteria that can beuseful…

1. 靜息時或輕度用力就有呼吸困難及/或疲乏的重度心衰癥狀（NYHAIII 或IV級）

2. 靜息時出現液體潴留（肺部及/或全身充血，外周水腫）及/或心輸出量降低（外周低灌注）

3. 由如下至少 1 項所證實的嚴重心功能不全的客觀證據：

A. LVEF <>

B. 假性正常或限制性二尖瓣流入頻譜

C. 經肺動脈導管測定平均 PCWP>16mmHg 及/或 RAP>12 mmHg

D. 在沒有非心臟原因的情況下， 血漿BNP 或 NT-proBNP的水平升高

4. 由如下之一顯示功能能力嚴重受損

A. 不能運動

B. 6 分鐘步行距離≤300 m

C. 峰值 VO2 耗 <12 to14="">

5. 在過去 6 個月內≥1 次的心衰住院史

6. 盡管“力圖優(yōu)化”包括利尿劑和 GDMT 在內的治療，除非耐受性差或有禁忌，但先前的特征依舊，如有指征可用 CRT。

1.最佳方法是靜脈應用大劑量袢利尿劑，相當于既往口服劑量的2.5倍劑量。

2.DOSE試驗顯示，利尿劑持續(xù)靜脈輸注或每12小時推注一次對研究結果無影響，最重要的是堅持大劑量策略；大劑量治療是安全的，并可更快減輕肺淤血。

3.只要利尿劑的應用劑量充足，其給藥途徑可能并不重要，短暫的腎功能惡化更多見于大劑量策略，但其對隨訪60天時的臨床結局并無影響。

袢利尿劑 VS 噻嗪類利尿劑

《2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure》

Diuretics in Hospitalized Patients

Class I

有明確液體負荷過重的HF患者，應盡快給予靜脈注射袢利尿劑以降低發(fā)病率（ⅠB）。

應嚴密監(jiān)測出入量、生命體征，每日同一時間的體重，及組織灌注和充血的臨床癥狀和體征。在應用靜脈利尿劑期間每日查血電解質、尿素氮、肌酐（ⅠC）。

《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》

慢性HF-REF的治療

利尿劑

• 適應證：有液體潴留證據的所有心衰患者均應給予利尿劑（I C）。

• 應用方法：

• 從小劑量開始，逐漸增加劑量直至尿量增加，體質量每天減輕0.5~1.0kg為宜。

• 一旦癥狀緩解、病情控制，即以最小有效劑量長期維持，并根據液體潴留的情況隨時調整劑量。

• 每天體質量的變化是最可靠的監(jiān)測利尿劑效果和調整利尿劑劑量的指標。

• 制劑選擇：

• 首選袢利尿劑如呋塞米或托拉塞米，特別適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。

• 呋塞米的劑量與效應呈線性關系，劑量不受限制，但臨床上也不推薦很大劑量。

• 噻嗪類僅適用于有輕度液體潴留、伴有高血壓而腎功能正常的心衰患者。氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應，再增量也無效。

• 新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗劑，具有僅排水不利鈉的作用，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著。

急性心衰的治療

利尿劑（I B）

• 袢利尿劑應用指征和作用機制

• 適用于急性心衰伴肺循環(huán)和（或）體循環(huán)明顯淤血以及容量負荷過重的患者。

• 袢利尿劑如呋塞米、托拉塞米、布美他尼靜脈應用可在短時間里迅速降低容量負荷，應首選，及早應用。

• 臨床上利尿劑應用十分普遍，但尚無評估療效的大樣本隨機對照試驗。

• 袢利尿劑種類和用法：常用呋塞米，宜先靜脈注射20~ 40 mg，繼以靜脈滴注5~40 m/h，其總劑量在起初6h不超過80 mg，起初24 h不超過160 mg。亦可應用托拉塞米10~20 mg靜脈注射。

• 如果平時使用袢利尿劑治療，最初靜脈劑量應等于或超過長期每日所用劑量。

• DOSE研究發(fā)現，利尿劑每12 h推注或持續(xù)靜脈輸注，低劑量（與之前口服劑量相等）或高劑量（口服劑量的2.5倍）之間主要復合終點（患者的癥狀評價和血清肌酐變化）無明顯差異；高劑量組可更好改善包括呼吸困難等一些次要終點，但同時會出現更多的一過性腎功能不全。

• 托伐普坦

• 推薦用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關癥狀，且無明顯短期和長期不良反應。

• EVEREST結果顯示，該藥可快速有效降低體重，并在整個研究期維持腎功能正常，對長期病死率和心衰相關患病率無不良影響。

• 對心衰伴低鈉的患者能降低心血管病所致病死率（IIb類，B級）。

• 建議劑量為7.5~15.0mg/d開始，療效欠佳者逐漸加量至30 mg/d。

利尿劑抵抗定義：

在急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者中，盡管利尿劑劑量遞增，但仍無法充分控制水鈉潴留時則被稱為“利尿劑抵抗”，常出現在有高死亡率危險的ADHF亞組人群中。有人建議：每日靜脈呋塞米≥80毫克，但仍不能達到合適的尿量（0.5-1.0ml/kg/h）即為利尿劑抵抗。

注：

• 在診斷利尿劑抵抗之前，必須排除血容量不足。

• 長期、大劑量應用利尿劑及限制水鹽攝入會導致血容量不足，血容量不足是導致利尿劑效果差的重要原因。

1. 袢利尿劑是“閾藥物”，只有超過“閾劑量”才能達到治療效果
   

2. 制動現象

3. 利尿反應減弱或消失

4. 利尿后鈉潴留或“反跳”

5. 同時使用非甾體類消炎藥，比如阿司匹林，可以嘗試暫時換用氯吡格雷

6. 高鹽飲食

7. 低鈉血癥

8. 低蛋白血癥

9. 腎功能受損

1. 加大利尿劑用量，靜脈用藥
   

2. 聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑或醛固酮受體拮抗劑

3. 加用小劑量的多巴胺，是比較常用的方法

4. 提高血漿膠體滲透壓，最常用的辦法是輸白蛋白或血漿

5. 加用小劑量奈西利肽

6. 改用或聯(lián)用血管加壓素V2受體阻斷劑托伐普坦：托伐普坦具有排水不利鈉的作用，對頑固性水腫或低鈉血癥患者療效更顯著

7. 超濾，若以上方法都無效

電解質紊亂：

• 利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥，而誘發(fā)心律失常

• RALES表明螺內酯25mg/d、ACEI與袢利尿劑合用安全

• 低鈉血癥應注意區(qū)別缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥

神經內分泌激活：

利尿劑的使用可激活內源性神經內分泌系統(tǒng)，特別是RAAS。長期激活會促進疾病的發(fā)展，除非患者同時接受神經內分泌抑制劑的治療。因而，利尿劑應與ACEI及β受體阻滯劑聯(lián)合應用。

低血壓和氮質血癥：

• 心衰患者如無液體潴留，低血壓和氮質血癥可能與容量減少有關，應減少利尿劑用量。

• 心衰患者如有持續(xù)液體潴留，低血壓和氮質血癥可能是心衰惡化和外周有效灌注量降低的表現，應繼續(xù)維持所用的利尿劑，并短期使用能增加終末器官灌注的藥物，如多巴胺。

《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》

急性心衰的治療

利尿劑（I B）

• 利尿劑反應不佳或利尿劑抵抗

出現利尿劑抵抗時，可嘗試以下方法

• 增加利尿劑劑量：可在嚴密監(jiān)測腎功能和電解質的情況下根據臨床情況增加劑量，應用過程中應監(jiān)測尿量，并根據尿量和癥狀的改善狀況調整劑量。

• 靜脈推注聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注：靜脈持續(xù)和多次應用可避免因為利尿劑濃度下降引起的鈉水重吸收。

• 2種及以上利尿劑聯(lián)合使用：臨床研究表明低劑量聯(lián)合應用，其療效優(yōu)于單一利尿劑的大劑量，且不良反應更少。聯(lián)合應用利尿劑僅適合短期應用，并需更嚴密監(jiān)測，以避免低鉀血癥、腎功能不全和低血容量。也可加用托伐普坦。

• 應用增加腎血流的藥物，如小劑量多巴胺或萘西立肽，改善利尿效果和腎功能、提高腎灌注，但益處不明確（IIb類，B級）。

• 糾正低氧，酸中毒，低鈉、低鉀等，尤其注意糾正低血容量。

1. 體外超濾 (extracorporeal ultrafiltration , UF)治療，是指用機械裝置從外周或中心靜脈把血液抽出，通過第二個泵產生的靜水壓對血漿進行過濾，過濾后再輸送回患者靜脈的過程。
   

2. 超濾液為等滲等張液，由水和電解質組成, 后者的濃度與沒有血細胞和蛋白的血漿濃度一樣，超濾液分子量大而不能通過過濾器，所以 UF 不是透析的替代，不會清除出高鉀血癥患者過多的血鉀，不會糾正酸/堿平衡紊亂，也不會清除積累的毒素。UF不會改變血漿電解質的濃度，不會產生類似于使用利尿劑的低鉀血癥或低鎂血癥。

超濾通過清除體液、穩(wěn)定電解質、 保持內環(huán)境相對穩(wěn)定、 改善心功能幾個方面綜合起作用。

1. 超濾能可控地清除體液、排出鈉的總量更多、良好的血液動力學效應、沒有電解質紊亂、不激活神經內分泌系統(tǒng)、恢復利尿劑療效（利尿劑“休假”）。
   

2. 體外超濾機械性脫水，臨床上可根據患者的實際液體負荷狀態(tài)來決定脫水速度和脫水總量。而利尿劑量效關系較差，不能預測尿量。

1. 目前沒有數據證實 UF對心衰患者長期死亡率的有益影響。對 UF的安全性和有效性也僅限于短期隨診。
   

2. 超濾治療本身不能糾正低鈉血癥，應根據臨床需要經腸道或靜脈補充氯化鈉。

3. 對于合并低蛋白血癥的患者，血漿膠體滲透壓降低會增加超濾時發(fā)生低血壓的風險。

4. 超濾治療期間不提倡同時使用利尿劑。

5. 近年來外周靜脈-靜脈超濾成為“利尿劑抵抗”心衰患者替代治療的有效方法。

《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》

出現下列情況之一時可考慮采用超濾治療(IIa類，B級)：

• 高容量負荷如肺水腫或嚴重的外周組織水腫，且對利尿劑抵抗。

• 低鈉血癥(血鈉<110mmol>且有相應的臨床癥狀如神志障礙、肌張力減退、腱反射減弱或消失、嘔吐以及肺水腫等。

• 腎功能進行性減退，血肌酐>500μmol/L或符合急性血液透析指征的其他情況可行血液透析治療。本法對急性心衰有益，但并非常規(guī)手段。

《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》

• 未控制的嚴重感染。

• 嚴重低血壓，患者處于復蘇狀態(tài)(正在接受按壓或者除顫)。

• 嚴重血液疾病、凝血功能嚴重障礙(主要是血液不凝固、血小板水平過低)。

• 體內活動性出血，例如顱內出血、消化道出血。

• 精神異常且不能配合治療等。

《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》

• 存在與體外循環(huán)相關的不良反應如生物不相容、出血、凝血、血管通路相關并發(fā)癥、感染、機器相關并發(fā)癥等。

• 應避免出現新的內環(huán)境紊亂，連續(xù)血液凈化治療時應注意熱量及蛋白的丟失。

《2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure》

Renal Replacement Therapy—Ultrafiltration

Class Ⅱb

對于有明顯容量負荷過重的患者，為了減輕充血癥狀和液體重量，可以考慮超濾治療（IIb B）。

現狀：希望與爭議共存

• UNLOAD研究結果證實，對于心衰患者，超濾治療和靜脈連續(xù)應用利尿劑相比，液體丟失無明顯差異，但超濾治療能更有效地去除體內過剩的鈉，并可降低因心衰的再住院率。

• CARRESS-HF研究表明在急性失代償性心衰合并持續(xù)淤血和腎功能惡化的患者中，在保護腎功能方面階梯式藥物治療方案優(yōu)于超濾治療，2種治療使體重下降程度相似，但超濾治療不良反應發(fā)生率較高。

1. 超濾的最佳指證和開始超濾治療的最佳時機？
   

2. 針對心力衰竭病因的異質性，什么類型病人超濾獲益最大？

3. 超濾治療對心力衰竭的遠期預后的影響也還需要更多、更大樣本量的臨床試驗來回答

利尿劑是難治性心衰的首選。

利尿劑抵抗在難治性心衰治療中常見。

應針對不同原因和具體情況處理利尿劑抵抗。

超濾已成為CHF利尿治療的重要補充或替代，但希望與爭議共存。

1. 起始劑量：通常從小劑量開始，如呋塞米20mg/d，氫氯噻嗪25mg/d，或托拉塞米10mg/d。
   

2. 調整劑量：逐漸增加劑量直至尿量增加，體重每日減輕0.5-1.0kg。

3. 維持劑量：

4. 一旦病情控制（肺部啰音消失，水腫消退，體重穩(wěn)定），即以最小有效劑量長期維持。

5. 在長期維持期間，仍應根據液體潴留的情況隨時調整劑量。

6. 每日體重的變化是最可靠的檢測利尿劑效果和調整利尿劑劑量的指標。

7. 在利尿劑治療的同時，應適當限制鈉鹽的攝入量。