續上： 死亡起源（十六）

簡單討論過癌癥和癌細胞，以及它們復雜的信號通道后，我們將話題拉回到“再生”以及“衰老”。

關于再生，現在的許多研究表明，我們體內雖然沒有暫時沒有觀察到如蠑螈般可以將體細胞逆轉為類似胚胎干細胞的狀態，但是，我們體內也是有少量成體干細胞的，它對我們組織和器官的修復也起到非常重要的作用。值得一提的是，我們骨髓內的骨髓間充質干細胞（mesenchymal stem cells）在體內或體外特定的誘導條件下，可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經、 肝、心肌、內皮等多種組織細胞。 另外，在成年人身上，最新的一些研究也逐步發現了原來以為不會再生的組織和器官，包括心肌和大腦的某些神經組織，在心臟干細胞和神經干細胞的作用下，某些條件下的再生能力。我們的大腦海馬體每天可以再生700個神經細胞，實驗室中，小鼠的心肌也可以被心臟干細胞修復。現在科學研究的一個重要的研究方向，就是尋找如何恢復我們被壓制的再生能力。2014年1月30日，日本人小保方晴子在《自然》雜志發表了一篇文章，試圖證明成熟體細胞經簡單外部刺激即可逆轉為干細胞。此論文一度被認為是諾貝爾獎的大熱，不過可惜的是，該論文最終被認定為數據造假，落了個被撤銷論文的下場。但是，她的失敗，并不意味著這個技術就不可能實現，反而，這正是目前最熱門的研究之一，因為蠑螈已經告訴我們，這是可能的。而小保方晴子和她的導師當初搞這項研究的邏輯也很簡單：因為蘿卜可以做到！

另外，雖然我們不能截斷人的手指來研究人類的指端再生，不過，從和我們一樣，同為哺乳動物的小鼠的趾端再生能力的研究中發現，小鼠趾端再生區域的一些去分化的細胞中，發現了重要的胚胎基因，這揭示它們就是和蠑螈再生類似的芽基細胞[67]。而2013年7月，紐約大學發表在《nature》的另外一篇報道，則揭示，小鼠的趾端再生的信號通道，和蠑螈有驚人的相似之處[65][66]。并且，這些信號通道，在演化上是保守的。

另外，我推測，蠑螈之所以不直接使用干細胞來實施“斷肢再生”，而是采用更麻煩的，將體細胞“去分化”成胚胎干細胞的方式進行“斷肢再生”，可能是因為斷肢傷口部分的體細胞中，含有“斷肢再生”所需的關鍵的位置信息，因為，實施“斷肢再生”的細胞是需要知道自己在身體的位置坐標，需要知道是要從哪個部分開始再生的。 或許是由于“斷肢再生”的結構復雜，工程量浩大，需要的位置信號特別多，使用“去分化”的體細胞轉變成的胚胎干細胞，比直接使用干細胞，要方便些。這是我的猜測。而且，蠑螈的斷肢再生，雖然是在模擬胚胎時期肢體發育的過程，但是，卻又有所不同。它們在斷肢再生過程中，需要有一個“追趕動作”（catch up)，也就是說，不管蠑螈是大是小，年齡多大，再生出來的斷肢的大小，都要和當時的身體的大小匹配，這在工程上，同樣是需要知道大量的三維位置信息的。想想看，我們是如何用AutoCAD建立一個復雜三維圖形的？我們是將一個平面一個平面的坐標建立好，然后一層一層(layer)，一個截面，一個截面(section)的搭建的。3D打印也是如此，是需要所有的點的坐標信息的。如果把蠑螈再生時的“芽基”（blastema）當作一個3D打印頭的話，它就是一層一層的將斷肢截面“打印”重構出來的，就如同AutoCAD的3D構圖，或者3D打印機的工作原理一樣。

我對于人體胚胎發育以及蠑螈再生時，如何精確的控制這些三維坐標很感興趣，要知道，我們的發育與蠑螈的再生，是可以精確“打印”出如眼球這樣的精密三維結構的，這在工程上一定要涉及許多的位置信號，以及位置信號的交換與通信。（眼球的生成要更復雜許多，因為，眼球內部空腔的形成，是通過細胞的有序凋亡形成的，生命本身，就是一個更加高超的工程師）

事實上，根據《自然》雜志2009年7月的報道，蠑螈體內的這些“去分化”的體細胞都能夠記住自己來源，然后移動到合適的位置，恢復自己所代表的那種體細胞[42]。那么就有一個非常有趣的推論了：至少，在蠑螈身上，它們的具有“斷肢再生”能力的部位的體細胞，是具有自己的位置坐標信息的。而且，很可能，我們人類體內的某些體細胞，也會有這個位置坐標信息！這些位置信息，可能是在胚胎發育的時候被寫入細胞的，這太有趣了。而且，很自然的就可以想到，這個位置坐標信息將非常的有用，細胞之間甚至可能就這個位置信息進行通訊，這很可能是實施“斷肢再生”，甚至包括各種修復性再生的最關鍵的一部分。

至于“衰老”這個話題，一如既往的，我們也要從演化的角度上，一步一步的追蹤它的演化痕跡。

4.5 不會衰老的脊椎動物

前面我們已經討論過，在理想狀態下，可以“永生”的水螅。既然可以“永生”，那么，它自然不會衰老，這是顯而易見的。它不會衰老的原因我們已經討論過了，是因為它有超強的再生能力。不過，除了水螅這樣的非常低等的生物不會衰老以外，在遠比水螅高等的脊椎動物身上，是否也能觀察得到不會衰老的現象呢？

英國《生物學快報》在2011年發表了法國里昂第一大學生物學家Yann Voituron團隊的一篇文章，報道了一個關于洞螈（Proteus anguinus）的有趣的項目[44] [68]。洞螈是蠑螈的近親，是一種只有大概20–30 cm長的小動物。大約從1958年開始，科學家啟動了一個項目，觀察一群洞螈。當研究項目啟動時，這些洞螈年齡大約為10歲。如今50年過去，它們都已60歲了。但研究人員發現，它們根本沒有任何衰老的跡象。研究人員估算，洞螈的平均壽命大約為69歲，而上限可能會達到100歲。Yann Voituron研究團隊最初認為，洞螈的新陳代謝可能極慢。但是經過研究證實，洞螈與其他兩棲動物的新陳代謝相似。研究人員還猜測，洞螈是否擁有特殊的技能，用于清理當細胞線粒體將營養轉化為能量時所產生的氧自由基等。自由基積聚與衰老有很大關系，但是事實上洞螈抗氧化行為并無特別之處。研究人員說：“在洞螈身上發現了一個矛盾，它的基礎代謝率和抗氧化能力，都沒有特別之處，而這兩點通常都被認為是提高壽命的重要機制。”

上面的這篇報道有幾點有趣的信息： 1. 洞螈即便是到了接近它們平均壽命的極限之時，也是不會衰老的。而且部分個體壽命可長達100歲；2. 洞螈的新陳代謝和抗氧化力完全沒有什么特別之處，它們的新陳代謝一點也不比同類慢；3. 它們是多次繁殖動物。它們每12.5年產卵一次，每次產卵大約35顆；4. 它們生活在一個沒有天敵的黑暗環境中，這是一個幾乎無壓力（stress-free）的生存環境。似乎在無壓力的生存環境下，包括洞螈、白蟻的蟻后、血吸蟲以及鉤蟲在內，不管身體大小，它們都傾向于采用長壽的生存策略。

關于脊椎動物的衰老研究，其實在許多年前就開始了。通過對魚類，兩棲類，爬行類，哺乳動物的研究，一般說來，脊椎動物的衰老模型，分為三類：[70][71][72]

1. 快速衰老（rapid senescence）。

2. 逐漸衰老 （gradual senescence）。

3. 可忽略的衰老/不會衰老（Negligible senescence）。

所謂的“可忽略的衰老/不會衰老（Negligible senescence）”，指的是生物個體的生殖和生理功能只有很微小的，與年齡相關的改變。并且，觀察不到到它們的死亡率，會隨著年齡的增長而增加。英文定義：Negligible senescence is characterized by attenuated age-related change in reproductive and physiological functions, as well as no observable age-related gradual increase in mortality rate.

對于哺乳動物來說，除了裸鼴鼠（naked mole-rat）外，尚未發現有其他不會衰老（Negligible senescence）的哺乳動物。裸鼴鼠是一個只有8-10厘米長，30-35克重的小動物。裸鼴鼠不但被證明非常長壽，它們有遠遠超過它的同樣大小的小鼠9倍的，長達28年的平均壽命，而且它們還被觀察到它們是不會衰老的（Negligible senescence）。有雌性裸鼴鼠被觀察到在30歲時都還可以生殖，并且，十分有趣的是，它們還幾乎不得癌癥，因為它們從來沒有被觀察到身上會產生任何自發性的腫瘤[69]。其實，凡是不會衰老的長壽動物，幾乎都需要具備對癌癥的超強抑制能力。

關于爬行動物和兩棲類的衰老，到目前為止，關于它們的衰老研究和數據其實不是十分的詳細。現在的一些研究表明，許多兩棲類或許會顯露出一些逐漸的衰老跡象，但是它們的衰老的顯著程度是要比哺乳動物低許多的。現在有研究表明，有些青蛙雖然壽命不長，但是它們似乎也是屬于不會衰老的動物[45]（Negligible senescence），不過關于青蛙是否會衰老還存在一些爭議，有研究表明青蛙可能也會出現一些雖然不太明顯，但是還是與年齡相關的衰退跡象。所以看起來，兩棲類和爬行類似乎是處于一個演化過程中，衰老機制開始產生的過渡階段。而且，我個人認為，基于它們的生活習性，它們的許多，似乎也沒有必要演化出這么一套復雜的漸進式的衰老機制。如許多昆蟲一般，它們或許只需要在適當的情況下快速自殺就好了，不需要搞一個漸進式的衰老這么麻煩。

我相信一定程度上的“逐漸衰老”（gradual senescence）模式應該在哺乳動物之前就已經產生了，但是，我個人認為，真正嚴格意義上的衰老，應該還是出現在哺乳動物身上的——就好象我們人類的衰老模式一樣。畢竟，我們好像很少見到老態龍鐘的昆蟲、青蛙和魚。

一些爬行動物，比如烏龜或者鱷魚，它們也被歸類于Negligible senescence （不會衰老）類型，它們在成年后，往往便開始變得不會衰老，甚至自然死亡率還會降低。一條70歲的鱷魚的活力和一條7歲的鱷魚的活力是一樣的。對于鱷魚來說，限制它們活得更長的，往往是如果體型過大的話，它們可能不能獲得足夠的食物去喂飽它們自己，它們最后就會被餓死。所以，有人甚至懷疑，鱷魚或許可以達到某種程度上的“生物學永生”（biologically immortal）。其實，“生物學永生”，即便是某種程度上的“生物學永生”，也是需要解決很多技術問題才能達到的，一個簡單的例子，比如牙齒的損耗和齲齒就是個麻煩事，而鱷魚卻是可以終身換牙的。

另外，通過考古發現，一些大型恐龍的壽命也很長，這可以通過分析它們的骨骼的年輪得知。與鱷魚和烏龜類似的屬于不會衰老的，還有鱘魚（Sturgeon）和一些阿留申平鲉（rougheye rockfish）。在美國俄勒岡州和華盛頓州交界的哥倫比亞河的上游，生活著一大群鱘魚（White sturgeon）。這些鱘魚都是當年美國大修水電的時候被大壩攔在上游的，它們從此不能回歸大海。如今一百多年過去了，哥倫比亞河的下游已經修建了16座大壩，而那些鱘魚也還好端端的在河上游自在的活著，甚至在百歲高齡還在繼續產卵。只是因為河道淤積，產下的卵被淤泥掩埋窒息，不能被孵化而已。記得National Geographic 頻道還是Discovery頻道還專門拍過它們的紀錄片。而流經溫哥華的Fraser River，則是鱘魚和三文魚的故鄉了，每年都有大批釣魚愛好者來釣鱘魚，當然，鱘魚在溫哥華是受保護動物，釣魚僅供娛樂，釣上拍照后，最后都是要放生的，不能保留。不過三文魚卻是可以保留的，前年秋天，我釣了好多三文魚，批成魚柳，放在冰柜，吃了好多個月。呵呵

當我們注意到了上面那些動物的不會衰老之后，再去讀本文3.1中提到的Cell 雜志在2013的那篇綜述：The Hallmarks of Aging（衰老的標志）中提到的9個衰老的原因，我們就會知道，這些所謂的導致衰老的原因，的確非常值得商榷。在細胞層面上說，它既然可以在億萬年中不斷分裂，獲得永生，那么，許多與時間相關的自然損耗與破壞，它自然也會有辦法修復。它一定已經演化出了這樣的修復機制，否則它無法延續至今。而對于多細胞生物來說，多細胞動物的水螅為什么可以“永生”？因為它有大量的干細胞可以修復它自己。雖然鱷魚和洞螈都是脊椎動物，看起來已經非常復雜和高度組織化了，但是，再復雜的結構，也是由最簡單的基本元素構成的。如果可以通過某種機制修復一個個簡單的基本單元，那么，進而修復整體，很可能不是什么不可能完成的任務了。

總之，通過觀察幾乎不會衰老的洞螈、鱷魚、裸鼴鼠，以及有超強再生能力的蠑螈，它們都向我們揭示了一個有趣的事實：生命自身，在技術上，實現對機體老化的組織和器官的不斷自我修復與更新，同時清除各種垃圾，各種DNA復制中的錯誤累積，各種蛋白質的損傷，以及消滅由此產生的包括癌細胞在內的各種有害細胞，將癌癥發病率控制在一個極低的水平等等，也就是說，在理想狀態下保持一種“不老的年輕態”，似乎并沒有我們想象中的那么困難。

當我們在討論衰老與死亡的時候，我們往往會把衰老與死亡混為一談。但是相信我們討論到這里的時候，知道衰老的三種模型后，我們應該知道，死亡和衰老不是一回是，至少不完全是一回事。討論衰老問題的時候，我們往往會被那些長壽的動物所吸引，在我們觀察到了它們壽命長的同時，也開始注意到了它們中的某些種類的不會衰老（Negligible senescence）。我們通過前面幾章的分析，相信它們之所以表現出了不會衰老，一個非常重要的原因是它們的生存壓力相對較小。它們或者是如鱷魚般處于生態鏈的頂端（注：成年鱷魚不僅僅是處于生態鏈的頂端，而且還特別耐饑餓，它們可以幾個月甚至一年不吃東西，所以生存壓力比同處食物鏈頂端的獅子要小許多）；或者如烏龜般，有龜殼可以保護自己；或者如洞螈般，雖然個子只有不到30厘米長，卻可以躲在一個沒有天敵的黑暗環境中等等。我們前面討論已經知道了，壓力小的情況下，采用延長壽命的策略有可能更符合競爭的需要。

不過，當我們在討論這些生存壓力相對較小的生物的長壽的時候，我們有沒有想過，它們的處于高度競爭環境下的同類，那些雖然并不長壽，但是選擇了所謂的快速衰老（rapid senescence）策略的物種，它們是否真的會衰老呢？它們的體內產生了真正意義上的衰老機制嗎？它們是否其實直到死亡之前都沒有衰老？

我個人相信，它們也是不會衰老的。它們的所謂的快速衰老（rapid senescence），應該被描述為快速程序化死亡（rapid programmed death），它們只是如許多昆蟲一般，其實是在精力還非常旺盛的時候，突然掐斷了自己的生命。

本章講述的這些不會衰老的脊椎動物，一如既往的，在證據上支持了生物的內含“永生”屬性。只有具備理想狀態下的內含的“永生”能力，或者是理想狀態下，某種程度上的內含的“永生”能力，生物才可能做到不會衰老，這是很簡單的邏輯。

從它們身上觀察到的事實告訴我們，似乎，“長生不老”，或者，某種程度上的“長生不老”，好像并不是一件離奇且遙不可及的事情。

待續..........請點擊： 死亡起源（十八）

備注與參考文獻

[42] Martin Kragl1,3,5,6, Dunja Knapp1,3,5, Eugen Nacu1,3, Shahryar Khattak1,3, Malcolm Maden4, Hans Henning Epperlein2 & Elly M. Tanaka1,3 Cells keep a memory of their tissue origin during axolotl limb regeneration，Nature 460, 60-65 (2 July 2009) | doi:10.1038/nature08152; Received 26 February 2009; Accepted 22 May 2009

[44] Yann Voituron, Michelle de Fraipont, Julien Issartel, Olivier Guillaume, Jean Clobert，Extreme lifespan of the human fish (Proteus anguinus): a challenge for ageing mechanisms Biology letters，Published 12 January 2011. DOI: 10.1098/rsbl.2010.0539

[45] BROCAS J, VERZAR F. The aging of Xenopus laevis, a South African frog. Gerontologia. 1961;5:228-40.

[65] Nature, How nails regenerate lost fingertips, 鏈接出處

[66] Makoto Takeo,Wei Chin Chou, Qi Sun, Wendy Lee,Piul Rabbani, Cynthia Loomis, M. Mark Taketo & Mayumi It, Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration, Nature 499, 228–232 (11 July 2013) doi:10.1038/nature12214

[67] Ken Muneoka, Manjong Han & David M. Gardiner , Regrowing Human Limbs, Scientific American 298, 56 - 63 (2008) doi:10.1038/scientificamerican0408-56

[68] Wired, Creepy 'Human Fish' Can Live 100 Years , 鏈接出處

[69] Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a successfully aging species, J Comp Physiol B. 2008 May;178(4):439-45. doi: 10.1007/s00360-007-0237-5. Epub 2008 Jan 8.

[70] Patnaik BK1, Mahapatro N, Jena BS.，Ageing in fishes，Gerontology. 1994;40(2-4):113-32.

[71] Kara TC1.，Ageing in amphibians，Gerontology. 1994;40(2-4):161-73.

[72] Patnaik BK1.，Ageing in reptiles，Gerontology. 1994;40(2-4):200-20.

死亡起源（十八）—— 哺乳動物的衰老 48 

續上: 死亡起源（十七）

這一章我們討論哺乳動物的衰老，以及大腦和智慧的演化對壽命的影響

待到生物演化到哺乳動物階段以后，與生殖相關的逐步衰老就變得非常普遍了。到目前為止，除了裸鼴鼠外，還沒有觀察到有其他不會衰老的哺乳動物。

哺乳動物的漸進式衰老現象的產生，我相信是與哺乳動物的生活習性相關的。哺乳動物一方面擁有比低等動物相對更發達的大腦，也因此擁有了超越本能的，更加廣泛的學習能力和適應能力。也正因為如此，許多哺乳動物并不能象許多低等生物，可以如某些先進導彈的“發射后不管”一般，也來個“生殖后不管”。許多低等生物，甚至是比較高等的爬行動物的后代，因為母體“生殖后不管”的緣故，它們只是靠遺傳獲得了一些生物本能，然后靠自己去自生自滅，它們的父母大多都不介入其中或者介入不深。相比之下，哺乳動物，通常需要花費許多時間來哺乳，同時教育后代各種生存的能力。和它們相對發達的大腦相對應的，是有許多需要后天獲得的知識都不是自動的寫在DNA里面了，這些知識都需要父母親去教會它們。哺乳動物發達的大腦和這種教育方式，大大增加了它們對環境的適應能力，但也增加了上一代的教育成本，同時也因此產生了下一代對上一代的依賴以及對上一代有更長壽命的需要，因此生殖期結束后自殺并不適合絕大部分的哺乳動物。另外，絕大部分的哺乳動物都是多次繁殖動物，那么在演化過程中，哺乳動物如前文提到的北極燈蛾毛蟲一般，重新調整自己的生命周期，演化出一個在性成熟后，隨年齡逐步衰老的機制，就是一個水到渠成的事情了。

各種哺乳動物隨著大腦的發達程度，許多物種都出現了對工具的使用、語言、分工、合作、溝通，社交、甚至娛樂等等需求，這些都對知識和生存技能的傳播提出了更高的要求。許多大型群居哺乳動物，老年個體大腦內存儲的知識與生存技能可能對群體的生存和競爭有益。所以，基因里面那些可以將老年期延長的開關就會被自然選擇所選擇出來并被打開，于是它們的老年壽命就相應延長了。有些哺乳動物即便過了生殖期也還有很長的壽命，如此種種，都是對環境和競爭的適應罷了。

當我們知道動物的生長發育，乃至壽命都是可調的以后，那么，關于大腦的發展演化，以及智慧的發展和壽命的關系，就會有一個非常有趣的推理和推論了：

1. 大腦的發育和智慧的增長，是可以增加動物對環境的適應能力和競爭力的，這是很簡單的道理。

2. 知識與經驗的學習與積累是需要時間的，適應能力是和知識經驗的積累相對應的， 這種適應和競爭力因此是和時間相關的。在這種情況下，適當的延緩衰老，延長壽命，是可以增加競爭力的。那么，適當延緩打開衰老開關和死亡開關的個體，因此會被選擇出來。兩者之間，也會在自然選擇的取舍下，達到一個平衡。

3. 也就是說，生物的生長發育以及壽命，是和大腦的發育和智慧的發展相關的。這是一個非常有趣的推論。

至于絕大多數哺乳動物為什么不能夠如某些爬行動物一般，采取不會衰老（Negligible senescence）的生存策略，這相信和哺乳動物的演化歷史相關。在約2億年前的三疊紀晚期，早期的哺乳動物與恐龍幾乎在同一時期正式出現了。當時君臨天下的大小恐龍占據了絕大部分的生態位置，而早期的哺乳動物的體型微不足道，主要靠昆蟲等生活在叢林中的小型獵物維生。早期的哺乳動物并不處于生物鏈的頂端，它們是處于一個生存壓力很大的競爭環境的，這些壓力往往會導致它們加快世代交替，及時的觸發它們的自殺機制以不斷適應高壓力高變化的環境。所以，現代的科學實驗室里，在威脅和壓力下變得胸腺縮小，生長緩慢，神經兮兮的幼鼠在我看來，其實不是什么奇怪的事情。 它們在告訴我們，在遠古的恐龍時代，那個哺乳動物剛剛出現，只能淪為他人食物的年代，只有這樣身形變小，神經兮兮，敏感小心并可以將這種敏感與恐懼遺傳[46]的個體才能生存。

下圖是一個最早期的哺乳動物，吳氏巨顱獸（Hadrocodium wui）與一枚曲別針的尺寸比較。可以想象，這樣的一只動物，在恐龍橫行的年代，是一個怎樣微不足道的存在。和同時代壽命可能超過200歲的大型恐龍相比，早期的哺乳動物的壽命很可能不會超過現代的一只老鼠，甚至可能只有短短幾個月。不過這并不影響它們的后代，可以演化成如弓頭鯨一般，擁有超過200年的壽命的巨獸。由此兩個極端我們可以看出，即便是哺乳動物，對于壽命這個變量，也可以擁有多么大的調節余地。

另外呢，傳統上人們認為的，動物小則新陳代謝會加快，因此壽命短云云，其實是不準確的，這點可以從體型同樣很小，新陳代謝也不慢，卻非常長壽的洞螈身上得到驗證。壽命和體型大小無必然聯系，只和壓力以及相應的生存策略有關。不過動物因體型小而導致生存壓力大倒是很常見。

打個簡單的比方，一些不會衰老的大型爬行動物就好比是植物中壽命極長的大型喬木，而早期的哺乳動物就好像是壽命很短的小型灌木甚至一年生草本植物一般，或者如動物界中，壽命極短的昆蟲一般。它們對壽命采用不同的策略，只不過是適應環境，各取其道而已。不過，相對發達的大腦、哺乳以及育兒卻又延續了哺乳動物的生殖壽命，導致了它們生殖期結束后，即要自殺卻又不能象許多低等小型動物一般在生殖后立即自殺，這便是一個矛盾。或許是為了解決這個矛盾，漸進式的衰老機制便在演化過程中被選擇出來了。億萬年后，風水輪流 轉，大型爬行動物的滅絕，讓哺乳動物登上了歷史舞臺。不過，哺乳動物在早期演化出來的這種衰老與死亡機制，也就一并遺傳下來了。

討論到這里，有一個小細節其實可以討論一下的。上一章我們討論過了鱷魚的牙齒。因為，若要象鱷魚那般不會衰老，是需要滿足許多技術細節的。 比如牙齒的磨損就是一個大問題，而鱷魚是可以終身換牙齒的。 和鱷魚相比，大部的哺乳動物只能更換一次牙齒，或者不換牙。其實，更換一次牙齒，和終生換牙，在技術上，區別并不是很大。鱷魚之所以可以終身換牙，是因為鱷魚牙板上有干細胞，這些干細胞可以生成新的牙齒。而通過從豬的身上的研究表明，成年豬在換牙之后，它們的牙板發生了細胞凋亡。而我們知道，細胞的凋亡，是程序化的。由此可見，許多哺乳動物其實只是在第二次換牙后，關閉了這個開關而已，并非我們在技術上做不到。

那么哺乳動物的體內究竟發生了什么，導致了哺乳動物的衰老呢？ 哺乳動物體內的衰老機制又是如何產生的呢？關于哺乳動物，包括我們體內的衰老和死亡機制，科學界還不十分清楚，有時甚至還很混亂，經常時不時的有這樣或者那樣的發現說，發現了某個“長壽基因”，找到了“青春的源泉了”，隨后又被更新的發現所推翻。不過，我們或許也可以從一些極端現象中來尋找一些端倪。

其實關于衰老和死亡的起源，通過前面漫長的討論，我們已經基本了解了，我在下面再簡單重新理順一下：

首先，我們需要注意到，哺乳動物體內是有“永生”的細胞的。首先我們的生殖細胞便是永生的，如果沒有生殖細胞的永生，我們就不可能傳宗接代。它們可以無限制的分裂，并沒有如體細胞般的有分裂次數限制，也沒有所謂的端粒長度等等的限制，也因此沒有所謂壽命的限制。其次，哺乳動物體內的癌細胞因為某種故障所致，也變成了“永生”的，它也可以無限制的分裂。另外呢，哺乳動物體內是有成體干細胞的，這些干細胞參與了受損器官的修復以及血液和皮膚的再生，它們似乎也是沒有分裂限制的。老鼠骨髓內部由造血干細胞分化出的第一代造血祖細胞也可以再生很長時間——雖然沒有干細胞那么長[47]。我們現在也知道了，體細胞和胚胎干細胞之間，其實差別不大，體細胞是可以被逆誘導成可以“永生”的多能干細胞的，它們本質上是同一個東西——就好比蜜蜂的蜂后于工蜂是同一個東西一樣。 所有的這些，都在告訴我們，曾經存在于水螅體內的“永生”的本能，其實都還存在于我們的細胞和整個系統之中，之所以沒有表現出來，只是因為它們被壓制住了。

其次，我們應該注意到，哺乳動物的衰老，從來就是與生殖相關的，而不是與年齡相關。所以我們可以觀察到一個15歲的人類沒有衰老，而一只15歲的狗已經嚴重衰老了。既然我們已經知道，理想狀態下的“永生”才是生命的基本屬性，細胞總是可以通過各種手段，獲得相當程度上的“永生”。而且，我們也知道，壽命也對于生命來說，也是一個可以調整的變量。我們的整個機體，也需要在必要的情況下，在環境改變后，在各種需要延長或者縮短壽命的情況下，改變自己的壽命或者衰老速度，以此來適應自然選擇。

想想看，為什么本文2.1的思想實驗中描述的那團細菌是“永生”的呢？答案很簡單：因為沒有一個信使，在適當的時間，通知那些細胞群說：“時間到了，你們當中的某些該自殺了！”它們的系統太簡單了，還沒有演化出這套復雜通訊機制。所以，如果要做到上述這一點，在我們的身體內部，這個衰老機制就必須要擁有一個通訊機制，它可以通過這個機制來和全身的細胞通訊，通知它們在適當的時刻做出適當的反應。當然，這種應變機制還要涉及到包括表觀遺傳等的各種機制的參與。

那么現在我們可以查找一下，我們已知的可以和全身細胞通訊的機制有哪些呢？按照這個要求來尋找，我們很快可以找到符合這個條件的內分泌系統、以及由內分泌系統所產生的化學物質——激素和各種信號分子。激素是高度分化的內分泌細胞合成并直接分泌入血的化學信息物質，它的分泌量非常非常的小，但是卻效果非常明顯，它通過調節各種組織細胞的代謝活動來影響人體的生理活動。

我們在前面已經討論過了，激素是一種信使，是身體各部分通訊的媒介，是它們用來和細胞通訊的工具。大多數激素通過與特定的胞內或細胞膜表面的“受體”（Receptor），結合來啟動特定的細胞作出應答。現代的研究告訴我們，大腦是我們內分泌系統的主腺。它一方面通過遍布全身的神經系統來調控我們的各種生理機能，另一方面還通過分泌各種腦激素來調控內分泌系統分泌各種激素，從而達到直接或者間接與人體各個組織器官以及細胞通訊的能力。另外呢，激素并不僅僅是由內分泌系統產生的，神經系統和免疫系統也會產生一些細胞因子(細胞激素)，并反過來影響內分泌系統和其他系統，形成一種反饋循環。這三大系統的糾葛與相互作用，構成了一個非常復雜的內分泌——神經——免疫系統網絡。

而根據我們前面的分析，“廣義的壓力”是造成衰老和死亡的一個關鍵因素，也是生物調整自己壽命的一個主要參考參數。而我們知道，我們的大腦是“廣義壓力”的匯集點，所有的壓力最終都會通過神經系統或者其他渠道匯集到大腦。因此，由大腦來反饋和適應壓力，并調控生命周期以及各階段壽命的長短，并通過各種表觀遺傳來應對壓力，做一些后天改變，并且對改變有選擇性的遺傳或者部分遺傳，將是一件非常自然的事情。這也反過來解釋了為什么大腦會是我們內分泌系統的主腺體。大腦還可以通過內分泌系統去調控我們的免疫系統以及我們的生長、發育、衰老等等全系列過程。總之，我們的壓力匯聚點——大腦控制了我們的神經、內分泌以及免疫這三個與我們衰老和死亡密切相關的系統。所以，如果大腦的內分泌出現了故障，我們往往可以觀察到許多與生長發育相關的故障：比如，侏儒癥，巨人癥等等。

另外，或許是為了確保這套系統能夠殺死我們，我們系統中可能還有一些自毀裝置。即便在控制系統也就是我們整個控制的中樞——大腦的某些功能失效的時候，也可以自動誘發我們身體的一些關鍵部位的組織細胞自殺（凋亡），導致我們整個系統自毀。在討論癌癥的時候我們已經提到了，許多種類的細胞的生長都是需要細胞因子（一種信號分子）的刺激的，如骨髓細胞的生長就需要相關的細胞因子，體外培養的骨髓細胞如果沒有得到細胞因子，也就是說失去了那些持續通知它們，告訴它們讓它們繼續活著的信號，它們就會立刻開始進入凋亡程序，也就是主動自殺。這其實有點象我們電路設計的一個常用思路：我們會利用一個繼電器的“常開電路”來控制一個電路，這個電路的運轉是需要一個控制信號的，這個控制信號就是維持對繼電器的通電，只有當繼電器通電的情況下，這個電路才能維持運轉，一旦這個繼電器失去維持它吸合的信號電流的時候，這個繼電器就會斷開，那么整個電路系統也就停止了。

我們的基因里面也有許多各種各樣的細胞生長促進和抑制基因，前面已經討論過了，在癌癥研究里面，許多都被認為與癌癥相關，被稱為原癌基因和腫瘤抑制基因。它們若突變，往往會引起各種問題。其實這些基因存在的更主要的原因應該是，它們中的某些，是用來進行生長發育以及壽命調節的，目的之一是讓我們縮短或者延長壽命的，癌癥其實只是一個副產品。它們如何工作，以及工作的結果如何，就看我們的系統如何調配這些控制因子了。

現代關于免疫學的研究告訴我們，我們的免疫系統，神經系統（包括神經內分泌），內分泌系統這三大系統是高度協調統一的。內分泌系統產生各種激素，也就是信號分子與各個系統通信，反過來，免疫系統和神經系統也會產生信號分子，影響內分泌系統。這三大系統通過“信息分子——受體”這樣的方式，互相聯系，互相通訊，互相影響。而壓力這個參數，則處在三大系統的中間位置，同時對三大系統施加影響。

廣義的壓力其實代表的是周邊環境和自然選擇對我們的的影響，為了適應自然和競爭的需要，圍繞這壓力這個中心，基于我們擁有內含的理性狀態下“永生”能力，或者某種程度上的“永生”能力，生物需要在“永生”的基礎上，將自身的生長、發育、衰老、死亡、以及壽命等等，變成可調的。這種可調能力，也成為了演化和競爭中的一個非常重要適應手段，生物時不時的調整和改變這個變量，這對于它們對自然選擇和環境的適應，起到了非常重要的作用。

與此同時，隨著各種哺乳動物的智慧的發展，大腦和智慧以及經驗的積累，在提高競爭力的同時（這意味著競爭的壓力會降低），也會在自然選擇的作用下，影響哺乳動物的壽命。

總之，因為某種程度上的“永生”并不困難，所以，壽命，包括細胞和生物整體的壽命，因此可以成為演化和競爭的一個可調節的手段，生長發育因此也是可調的，死亡也因此是一種程序化行為，衰老也是程序化行為，甚至機體對癌癥的抑制，也應該是可調的，過了一定的年齡以后，我們機體對癌癥的抑制肯定是“故意放水”了的。 我們連衰老和死亡都是程序控制下的主動行為，何況對癌癥的抑制乎？………

待續……….

備注與參考文獻

[46] Nature, Fearful memories haunt mouse descendants， Genetic imprint from traumatic experiences carries through at least two generations 鏈接出處

[47] Busch K1, Klapproth K1, Barile M2, Flossdorf M2, Holland-Letz T3, Schlenner SM4, Reth M5, H?fer T2, Rodewald HR1. Fundamental properties of unperturbed haematopoiesis from stem cells in vivo. Nature. 2015 Feb 26;518(7540):542-6. doi: 10.1038/nature14242. Epub 2015 Feb 11.

[73]參考維基百科詞條：Alex (parrot)， https://en./wiki/Alex_(parrot)