遺傳性腦白質(zhì)病（Ⅰ）

范爹 2018-09-16

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腦白質(zhì)病是一組非常復雜的病，其獲得性原因包括血管性、感染性、免疫性、中毒性、代謝性、外傷性以及腫瘤等，而遺傳性原因更為復雜，涉及病種更為廣泛，除了遺傳性大小血管病外，也包括很多常染色體顯性（HDLS、ADLD、Alexander）、隱性（VWM、MLD、CTX、MLC、APBD、Krabbe等）及X-連鎖（ALD、FXTAS）和線粒體病（MNGIE、AARS2）等。其實很多腦白質(zhì)病前面已經(jīng)介紹過，本周重點介紹伴球形神經(jīng)軸索的遺傳性彌漫白質(zhì)腦病（HDLS）。

患者男性，39歲，因“頭暈伴記憶力減退１年”收住院。

現(xiàn)病史：患者１年前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴記憶力減退及四肢乏力，表現(xiàn)為低頭時自覺頭部暈沉感，呈發(fā)作性，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)分鐘，抬頭后可緩解；近期記憶力下降，經(jīng)常忘事；自覺身體活動耐受力下降，感四肢乏力，無發(fā)熱、心悸、嘔吐等其他癥狀。近４個月，癥狀較前加重，以記憶力減退加重明顯，無法正確計算、認路。，發(fā)病以來，進食尚可，睡眠正常，體重無下降。

既往史及家族史：患者為家具工人，自訴既往體健，無特殊病史。無吸煙，飲酒，冶游史；無藥物過敏史；父親65歲時因“老年性癡呆”去世。母親體健；有１姐，因“癡呆、運動遲緩”于45歲去世；有１弟，體健；有１女，體健。

查體：右側(cè)臥位血壓105/75mmHg，心率78次/分，心肺聽診無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，語利，時間、地點、人物定向力粗測減退，記憶力、計算力減退，顱神經(jīng)檢查無異常發(fā)現(xiàn)。四肢肌力V級，雙側(cè)肢體肌張力正常，左側(cè)肢體腱反射稍亢進，雙側(cè)掌頦反射、Hoffmann征陰性，左側(cè)巴氏征陽性。雙側(cè)肢體深淺感覺正常，雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗尚穩(wěn)準，閉目難立征陰性。頸軟，腦膜刺激征陰性。

頭核磁見下圖：

又是腦白質(zhì)病變！該患者青年起病，以認知功能減退為主要表現(xiàn)，查體示錐體束受累，影像學表現(xiàn)為輕度腦萎縮，腦室旁、胼胝體白質(zhì)信號異常，雙側(cè)基本對稱，DWI示點片狀高信號，有可疑“癡呆”家族史，當然需考慮遺傳性腦白質(zhì)病，但腦白質(zhì)病變原因眾多，患者又在家具廠工作，必要的篩查還是很有必要！

住院后完善檢查如下：

血、尿、便常規(guī)：正常；凝血像：正常；乙肝五項+丙肝+艾滋病+梅毒抗體:陰性；生化全項:電解質(zhì)+肝腎功+血脂+血糖均正常；糖化血紅蛋白5.5%；

抗“O”、類風濕因子、C反應(yīng)蛋白：正常；免疫全套、ANCA：正常；血沉1mm/60min，B型鈉酸肽<10.0pg>

胸片、心電圖及心臟超聲：正常。

重金屬毒物篩查：正常；

MMSE：22分，MoCA：20分。

篩查沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常，還是查基因吧，選擇腦白質(zhì)病Panel，結(jié)果如下：

患者在伴球樣軸索的遺傳性彌漫性腦白質(zhì)病（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）基因CSF1R的19號外顯子存在一處雜合突變，c.2468C>T（胞嘧啶>胸腺嘧啶），導致氨基酸改變p.A823V（丙氨酸>纈氨酸），該突變位點有致病性，已有文獻報道，具體可參見J Neurol Sci. 2013,335(1-2):213-5。

姐姐的頭核磁如下：影像學表現(xiàn)更突出。

但非常遺憾的是，其女兒經(jīng)過一代驗證，也攜帶該致病位點！如此看來，祖孫三代患病，也符合常染色體顯性遺傳規(guī)律。

HDLS是一種罕見的常染色體顯性遺傳性腦白質(zhì)病，其特征是腦白質(zhì)變性伴軸索球樣變，從而導致進行性認知和運動功能減退。臨床表現(xiàn)可多種多樣，包括個性和行為改變、癡呆、抑郁、震顫麻痹、癲癇等，因而常被誤診為阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、不典型帕金森病、多發(fā)性硬化或腦小血管病等。

HDLS起病年齡在40-50歲，多在6年內(nèi)出現(xiàn)進行性癡呆甚至死亡。磁共振表現(xiàn)為腦白質(zhì)異常，以額頂葉為著，主要累及腦白質(zhì)深部、環(huán)側(cè)腦室區(qū)域，包括胼胝體和錐體束，開始為不對稱、斑片樣或局限性損害，隨著疾病進展，逐漸融合對稱，不斷加重的白質(zhì)損害導致腦室擴大和繼發(fā)性腦萎縮改變，一般沒有腦干萎縮，小腦多正常；確診依據(jù)腦組織病理檢查（見下圖），表現(xiàn)為白質(zhì)區(qū)域髓鞘廣泛缺失和軸索破壞，軸索球樣變，膠質(zhì)增生以及存在吞噬大量脂質(zhì)的巨噬細胞。

HDLS致病基因為集落刺激因子1受體（CSF1R），包含22個外顯子，972個氨基酸（見下圖）。CSF1R由高度糖基化的配體結(jié)合域（細胞外）、跨膜域和酪氨酸激酶域（細胞內(nèi)）組成。導致HDLS的突變位點多位于高度保守的蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。CSF1R是CSF1的細胞表面受體，CSF-1和CSF1R的結(jié)合后CSF1R形成二聚體，隨后促使胞漿域的幾個酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化。CSF1主要調(diào)節(jié)單核巨噬細胞（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞）的增殖和分化，在腦內(nèi)，CSF1R主要表達于小膠質(zhì)細胞，CSF1R突變導致激酶無活性，小膠質(zhì)細胞增殖分化受阻，推測小膠質(zhì)細胞的功能障礙在HDLS發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。