續上：死亡起源（八）

3.2 衰老與死亡的鑰匙。

如前文所述，當生物的自然死亡的真相和真正的主要原因，開始逐漸的指向于它們的死亡開關的適時開啟的時候，我們很自然的會開始繼續問：那究竟是哪些因素導致了我們死亡開關的適時開啟呢？

影響衰老和死亡的因素非常的多，比如前幾節中提到的，《Cell》雜志的綜述就列舉了9大項，另外還有許許多多的因素。這些因素，都毫無疑問的會影響到生物的壽命，而且它們大多都已經有了非常廣泛的研究做依據。但是，這些五花八門的各種因素以及相關的研究，也因此構成了一個非常大的噪聲和迷霧，它讓我們無所適從。并且，這些研究還和各種商業利益聯系在了一起，各種相關產品以及廣告和宣傳，可以說是鋪天蓋地，很多的宣傳都宣稱，他們發現了“青春的源泉”，“抗衰老的秘密”，這也同樣影響了我們對事物本質的判斷。

不過，撥開重重迷霧，從演化的角度上看，我所觀察到的與衰老與死亡相關的最重要的鑰匙應卻該是如下幾項：

1. 生殖；2. 壓力；3. 遺傳與變異 (包括表觀遺傳) 。

不過在討論這些因素之前，我們首先需要了解一個有趣的新興學科： “表觀遺傳學（epigenetics）”。之所以要簡單介紹表觀遺傳學，是因為，討論生物死亡和衰老機制，表觀遺傳是無法繞過的，它參與了演化過程中非常重要的反饋循環。

首先要指出，“表觀遺傳學”實在是太新了，許多的關于它的機制，尚處在“黑箱”當中。它的真正的發展，也只是最近10年的事情，它的許多細節，還很不清楚，很多的研究，也只是在描述一種觀察到的現象，而具體基因的修飾位點卻還沒有找到。另外，許多的遺傳機制，比如，有些可遺傳的基因修飾位點，究竟是如何遺傳給下一代的，似乎也還不十分清楚。（注：有研究表明，lncRNA參與了表觀遺傳學修飾的指向目標位點，它可能參與并介導了表觀遺傳學修飾及其跨代遺傳的現象）。

關于表觀遺傳，每個月還都有大量的新文章面世。我根據我可以找到的資料加上我的理解，寫出下面的這一段，基本上是一種相對宏觀的描述。過于微觀的描述，相信可能超出了絕大多數人的能力，因為這里面的東西太龐雜了，也存在著太多的未了機制，每一項具體的研究，都夠一個團隊搞幾年的了，呵呵。不過，在討論本文的時候，我們只需要知道宏觀層面的結果，暫時也就足夠了。因為所有的知識都是可以按抽象程度不同，進行抽象分層的，就如同計算機軟件設計和各種協議的分層模型結構（Layer) 一樣。大部分的軟件設計程序員都無需知道太多的底層原理，他們只需要在自己相關的層面（Layer）上編程與建模，就可以編寫出有效的程序。所以，我們在更高的抽象層面討論，同樣也可以得出有趣的結果。而事實上，本文全文，都在基于一個相對宏觀的層面上討論問題，只在需要討論微觀的時候，才舉出微觀的例子。這是因為，許多微觀的研究例子，實際上只是在針尖上做文章，如果我們只是一直在針尖上打轉，管中窺豹，我們是看不見事情的全貌的。（根據宏觀層面的觀察，而得出有趣結論的一個典型例子，便是達爾文和他的《物種起源》了。他在寫這本書的時候，甚至連基因是什么都不知道，不過，他在他當時的技術條件所能達到的層面上，進行抽象和總結，同樣可以寫下他的《物種起源》。）同時，我知道，西西河里，藏龍臥虎，希望有這方面專業的方家可以出來指正。謝謝。

3.2.1 表觀遺傳學（epigenetics）

達爾文的生命演化論，由于過于強調突變的作用，因此曾經被人詬病為：“在一陣狂風的作用下，將地面上的一大堆零件組裝成一架波音747”。那么我們不妨來看看，人類又是如何升級并“演化”一架波音747飛機的。其實和絕大多數工程設計一樣，飛機設計人員對產品的升級，一直都是以一種螺旋形反饋遞進的。設計人員不斷通過分析并解決現有產品的問題，在產品的全壽命期間，對產品在使用過程中出現的問題進行修正和改進。與此同時，飛機的機身以及各個零部件和發動機的生產廠家，會定期發布各種服務通告（Service Bulletin），提供各種改進措施和改良過的零件，并要求在規定的時間內執行和更換，以此保證飛機的飛行安全。同時，設計人員也會根據使用過程中獲得的反饋信息，對下一代產品進行改進。

在了解了人類對工業產品的設計和“演化”思路以后，我們再轉回頭看看生物的演化。在演化論的發展史上，一直有兩個不同的學派：達爾文的“自然選擇”和由法國生物學家拉馬克提出的“用進廢退”。在過去的100多年當中，達爾文的“自然選擇”獲得了壓倒性的勝利。而拉馬克則一直是作為一個錯誤的反面教材，被寫在教科書里面。有無數的基因和分子層面的研究都告訴我們達爾文是對的。

不過，我認為達爾文的“自然選擇”和傳統的遺傳理論中，一直有一個非常奇怪的問題——為什么生物就不能夠將自己生活中采集到的信息，通過遺傳的方式遺傳下去呢？雖然所有的分子層面的遺傳研究都告訴我們，沒有發現生物擁有采集身體信息，并可以改寫DNA堿基排列順序的機制。但是，直覺告訴我們，類似的信息采集系統應該是可以演化出來的。因為只有這樣，生物的演化才能和達爾文的“自然選擇”一起，形成一個完美的反饋閉環，物種才能迅速的演化。僅僅靠基因突變這一種方式演化，客觀上來說太慢，太隨機，也太不可靠了。特別是對于越來越復雜的物種來說，如果沒有足夠的種群數量，單單依靠隨機突變和自然選擇，就好比擲骰子一般純粹靠運氣，這其實是一種不穩定的演化結構，這樣的不穩定結構很容易在億萬年的傳承過程中或崩潰或被淘汰而消失。即使是放在十萬年的時間長度來看，單憑氣候的劇烈變遷，就足以讓大多數物種消失了，更遑論千萬年乃至億年。

我們再展開討論一下：假設環境或者競爭的一個突然的短期變化，需要我們的身體的某個基因，在短期內就出現某個特定指向的性狀的改變，但是，我們也知道，我們體內的基因，動輒幾萬個，我們如何保證，我們可以通過“擲骰子”的方式，去精確的指向所需要的改變？首先幾萬分之一的概率，就已經很小了，并且基因本身又是一串長鏈，它或許還需要精準的指向某一小段基因片段，而且，基因自己突變的概率更小，兩者相乘，則接近0了，如果沒有足夠的種群數量，加上足夠的時間，這基本上是一件不可能完成的任務。那如果再復雜一些，變化的環境需要我們同時出現幾個性狀的改變呢？然后，再考慮一個更加復雜的情況，即便它運氣很好，“擲骰子”中獎，獲得了所需要基因的變化，但如果這個短期的環境的的變化消失呢？那又如何變回去？要知道，這種情況其實在生命的經歷中非常常見。

所以，以其相信高等復雜生物的演化是通過基因突變累積的，我寧可相信他們主要是通過類似“轉座子”（Transposon）的方式，以這樣的基因的“剪切與粘貼”或者“復制與粘貼”造成的，至少，這樣看起來還靠譜些。

另外，從技術的角度上來講，可以無中生有，自己逐步演化出來的高度復雜的生命，已經向我們展示出了一套無與倫比的技術。既然已經擁有了這樣的技術，那么，再演化出一套具有信息采集并可以遺傳反饋的系統，以主動改寫的方式加速或者調整自己的演化，以獲得更好的競爭地位，在技術上并不應該是一件多么困難的事情。這實際上也是我們人類在工業生產中經常采用的策略。那么這里就有一個非常簡單的邏輯推理了：既然在技術上并不困難，那么只要有一種生命率先演化出這樣的機制，那么，它就一定會處于競爭頂端的位置。就好比龜兔賽跑一般，準確的說，或許是汽車和烏龜在賽跑。那么，擁有這樣機制的物種的后代相對于沒有這樣機制的物種，就會處于競爭中絕對優勢的地位。沒有這樣機制的物種，沒有特殊情況話，會被迅速的淘汰。那么，整個世界，就會處處充滿擁有這種機制的物種所產生的后代，以及它的后代演化出來的各種物種了。

而且事實也是如此。我們通過觀察地球的生命演化史會發現：如果按照達爾文的演化論以及傳統基因遺傳和變異的觀點，我們很難以此解釋諸如“寒武紀生命大爆發”這樣的歷史事實。寒武紀大爆發，是相對短時期的進化事件，開始于距今5.42億年前的寒武紀時期，化石記錄顯示絕大多數的動物“門”都在這一時期出現了。它持續了接下來的大約2千萬年-2.5千萬年，它導致了大多數現代動物門的發散。因出現大量的較高等生物以及物種多樣性，于是，這一情形被形象地稱為生命大爆發。這也是顯生宙的開始。寒武紀大爆發的事實上也讓提出演化論的達爾文非常困惑，他在《物種起源》中寫道：“這件事情到現在為止都還沒辦法解釋。所以，或許有些人剛好就可以用這個案例，來駁斥我提出的演化觀點”。寒武紀大爆發說明了兩個事實：1. 因為曾經長期缺乏寒武紀之前的化石證據，有人據此質疑，生物的各個門好像是突然冒出來的。演化在這個點，不是“樹”狀結構，而有點象是“草”狀的平行結構。不過，最新有一些化石證據，比如“甕安動物化石群”和“埃迪卡拉動物化石群”等等 ，指出寒武紀之前，也是有化石證據來支持演化論的思想的。2. 寒武紀大爆發顯示，生物的演化速度好像非常的快，似乎顯示生命經過一段時間的積累以后，在短時間內，突然噴薄而出，這似乎不是用簡單的基因突變就可以解釋的。

另外，還有一個令人困惑的地方是，我們可以觀察到各種各樣的生物的貌似主動的自殺行為。看起來是在用自殺來加速演化的進程。剛剛已經討論了，如果按傳統的遺傳變異的觀點來分析，匆匆忙忙死亡或許并不是一個好的選擇。因為基因突變就好像是擲骰子，丟出的骰子可能好，也可能壞，而且生物越復雜，基因突變所產生的相當部分基因都是有破壞性且不利于后代生存的，這樣的結構不是一個穩定結構。而且我們知道死亡是有成本的，死亡并重新產生下一代就意味著一切要從頭開始，這是需要耗費大量能量并且面臨高昂的機會成本的。打一個不恰當的比喻：武俠小說《天龍八部》中的“天山童姥”，她修煉的是“八荒六合唯我獨尊功”。修煉這門功夫有一個特點，就是每隔30年需要“返老還童”一次，每循環一次，她的武功便會精進一層。不過，天山童姥雖然武功蓋世，但是，當她返老還童的時候，卻居然連虛竹這樣一個弱不禁風小和尚都打不過，更何況生命所面臨的，是弱肉強食的叢林法則呢？在熱帶叢林中，即便是鱷魚這樣的狠角色，在幼年的時候也往往會淪為水鳥的食物。如果不是死亡可以獲得的好處大大高于個體的生存，沒有物種會這么傻——即便曾經出現過這么傻的物種，那也是會被自然選擇所淘汰的。

所以，問題就來了：為什沒有出現這樣的信息采集并主動更新的機制呢，還是這種機制其實早已存在億萬年，只是我們沒有發現而已呢？或許，它是用另外一種更加不著痕跡的方式存在著？

最新的表觀遺傳學為我們找到了答案——至少，是揭示了冰山的一角。關于的“表觀遺傳學”的報道已經非常多了。我只是簡單介紹一下。以下摘抄一段表觀遺傳學的介紹：

表觀遺傳學（英語：epigenetics）又譯為表征遺傳學、擬遺傳學、表遺傳學、外遺傳學以及后遺傳學，在生物學和特定的遺傳學領域，其研究的是在不改變DNA序列的前提下，通過某些機制引起可遺傳的基因表達或細胞表現型的變化。表征遺傳學是20世紀80年代逐漸興起的一門學科，是在研究與經典的孟德爾遺傳學遺傳法則不相符的許多生命現象過程中逐步發展起來的。表征遺傳現象包括DNA、RNA干擾、組蛋白修飾等。與經典遺傳學以研究基因序列影響生物學功能為核心相比，表征遺傳學主要研究這些“表征遺傳現象”建立和維持的機制。其研究內容主要包括兩類，一類為基因選擇性轉錄表達的調控，有DNA甲基化、基因印記、組蛋白共價修飾和染色質重塑；另一類為基因轉錄后的調控，包括基因組中非編碼RNA、微小RNA、反義RNA、內含子及核糖開關等……。最近20年的研究發現，表觀遺傳信息通過有序地開啟和關閉基因的表達來調控生物體的生長、發育和分化，其中DNA甲基化（5甲級胞嘧啶）是最重要的表觀遺傳信息之一。

簡單的說起來，表觀遺傳學就是一個解決了前面所提出來的，生命如何將采集到的信息反饋遺傳給后代，以此達到對環境的適應的手段。根據我對表觀遺傳的理解，我認為，生命采用的方法非常有趣，比我們想象的要更好。現在我們已經知道，我們的DNA中的數據是非常龐大的。但是，有用的基因其實只占整個DNA中非常小的一部分，其中的外顯子（Exon），也就是能夠制造蛋白質的編碼序列，只占總長度的1.5%。大部分的數據就好像是物理學中的“暗物質”一般，無聲無息。關于這個現象，一般認為這可能是歷史的沉淀，不過對此科學界還存在各種爭議，有研究認為這些部分也是有功能的，因為有發現如果敲掉一部分所謂的沒有用的DNA部分，會出現許多問題。我們現在隨意在我們身上取下一個細胞，只要稍微思考一下，就會發現，這個細胞是通過“永生”的方式，穿越了億萬年的時光，經歷億萬次的不斷分裂存活下來的。也就是說，我們身上的每一個細胞，它的歷史之長，經歷之復雜，是我們人類無法想象的。而且關鍵是，既然它可以歷經億萬年存活下來，那么它身上就有一個我們可能沒有注意到的，一個其實非常顯而易見的事實：我們的細胞的DNA里面可能含有全套的，可以適應這億萬年各種情況的應對機制、措施和處理方案，有一個非常龐大的數據庫，這也是它億萬年演化過程的積累和總結。 我們只要稍微回顧一下地球過去幾十億年的歷史就可以知道，它身上的這套數據庫意味著什么。這意味著我們的DNA在過去的幾十億年里面，已經積攢下了非常龐大的各種應對功能模塊！現在，表觀遺傳學告訴我們，我們DNA里面的這些功能模塊是可以根據需要搭建的。我們的細胞可以根據需要，通過開關，把需要的功能模塊打開，或者把暫時不需要的模塊關閉。比如，我們的多能干細胞可以轉化成任何一種體細胞，當它分化為某一個體細胞的時候，可以把某些開關打開或者關閉，于是它就變成了某一個器官的功能細胞了。

而且，最關鍵的是，現代的研究發現，這些開關，也就是所謂的DNA的甲基化等等，（1）是可以后天獲得的。后天的經歷，會改變DNA的甲基化等等水平，也就是說，會改變這些開關。（2） 這些后天獲得DNA的開關，是可以遺傳的！ ——至少是可以部分遺傳的。這就開始變得有趣了。

我們前面已經討論過了，如果可以將后天獲得的，適應環境變化的一些改變遺傳下去的話，那么，這個生物對自然選擇的適應性將比傳統遺傳學（genetic）的單純靠突變而獲得的概率大大增強幾個數量級以上。

根據表觀遺傳學的研究，我們可以看出，生物可能首先是在億萬年的歲月中，通過各種演化和遺傳變異，逐步構建了許多基本功能模塊。然后，它們可以根據自己的演化和遺傳，以及后天的生活經驗，選擇在細胞和組織分化的時候，或者是在后天的生活過程當中，把自己身上的許多這樣的模塊的開關去主動打開或者關閉，有選擇的表達或者不表達這些模塊的功能，以此對環境進行適應。打一個不恰當的比喻，這就好象搭“樂高積木”一樣。而且考慮到人類的DNA中，其中的外顯子，也就是能夠制造蛋白質的編碼序列，只占總長度的1.5%，而且蛋白質又可以通過改變空間構象獲得更多的變化，我們的DNA很可能只是拿了一大盒積木里面很小的一部分就把我們給搭建出來了。然后再將這些先天或者后天獲得的，調整過的，適應環境變化的，許許多多的開關的打開或者關閉的編碼和順序，就象一個被精心調制過的音樂的曲譜一樣，以DNA甲基化等等形式遺傳下去。于是，生物演化的軌跡，從此開始變得容易而且繽紛多彩了。

生物的這種策略這是非常非常聰明的做法，這比我前面提到的直接改寫DNA的堿基排序還要高明。生命通過構建基本DNA模塊，使得各種功能模塊化，然后再以這些模塊為基礎，有選擇的利用開關去選擇和搭建自己的生命形式，并能夠在受精后對來自父體和母體的基因進行“重新編程”（通過去甲基化和重新甲基化等），將先天以及后天的經歷遺傳下去，這才是適應變化的環境以及各種競爭的最科學，最穩定，最高效率的做法。這樣做，一方面是不會因為直接改寫復雜的DNA堿基的排列而破壞已經技術成熟并且有效的基因和功能模塊，同時又通過各種開關來選擇打開或者關閉這些模塊，獲得了應該有的便利性，因此這是一個非常穩定而且高效的結構，一個穩定到可以延續億萬年的結構！真是令人難以想象，這樣巧妙的構思，居然是演化自然形成的。

另外，表觀遺傳還受到不少質疑，質疑之一，便是表觀遺傳的不穩定性。目前觀察到的表觀遺傳，它通常只能遺傳幾代，當壓力消失后，它并不能穩定的長久的遺傳下去。后面我會提到，表觀遺傳的這種不穩定性，或許正是生命需要的呢。

總之，當我們了解了表觀遺傳學以后，我們開始知道，生命的演化，的確是擁有一個完美的，包含對后天生活的信息采集、反饋并遺傳，以此適應自然選擇和競爭的一個反饋閉環的。

那么，我們討論了這么久的表觀遺傳以及表觀遺傳的可遺傳性，究竟和我們討論的衰老與死亡有啥關系呢？答案是關系很大。表觀遺傳學的突破，讓我們有了一個合乎邏輯的衰老和死亡機制的反饋循環。這個話題我們隨后會展開。

現在，我們暫時將表觀遺傳學按下不表，把話題拉回到我們要討論的衰老和死亡。我們先討論生殖對它的影響。

待續........ 請點擊：死亡起源（十）

備注與參考文獻

[17]《祖先的經歷，也能遺傳給你？》 http://www./article/437295/

[60] Discover, Grandma's Experiences Leave a Mark on Your Genes, http:///2013/may/13-grandmas-experiences-leave-epigenetic-mark-on-your-genes