近些年來，臨床和實驗的大量研究證據表明腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages, TAMs）在腫瘤的生長，侵襲以及轉移等過程中均發(fā)揮非常重要的作用【1】。巨噬細胞是一類可塑性非常強的免疫細胞，它們所處的解剖位置以及生理或者病理環(huán)境決定了它們的表型特征。經典活化巨噬細胞（classically，也稱為M1）和選擇性活化巨噬細胞（alternatively，M2）代表了兩種完全不同類型的巨噬細胞【2】。其中，腫瘤相關巨噬細胞TAMs，主要表現(xiàn)出M2巨噬細胞的表型特征：可以由IL-4誘導，產生大量的免疫抑制性細胞因子IL-10而不是IL-12，表達清道夫受體，主要發(fā)揮抵抗炎癥和組織修復的功能【3】。因此，大部分研究表明TAMs的大量浸潤與腫瘤發(fā)展和不良預后緊密相關，但是在某些情況下，一些特別的TAMs亞群，表現(xiàn)出M1巨噬細胞的表型特征：被微生物產物如LPS或者細胞因子IFN-γ活化，分泌大量的促炎性細胞因子和趨化因子，招募更多的T細胞等殺傷細胞參與腫瘤殺傷，能夠極大地改善腫瘤病人的預后及生存【4】。

M1巨噬細胞不僅具有腫瘤殺傷的活性，而且還能夠活化殺傷性淋巴細胞例如T細胞，NK細胞等促進抗腫瘤免疫；而在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細胞很快轉化成M2巨噬細胞的表型，通過免疫抑制調控和提供營養(yǎng)功能促進腫瘤的生長。目前，在腫瘤微環(huán)境中TAMs進行重編程，轉換表型的具體機制尚不清楚。

法國國立馬賽呂米尼免疫中心(CIML)的Toby Lawrence領導的研究團隊于2019年3月28日在Cell Metabolism上在線發(fā)表題為Membrane Cholesterol EffluxDrives Tumor-Associated Macrophage Reprogramming and Tumor Progression的研究論文，對TAMs在腫瘤微環(huán)境中的重編程機制進行了深入研究，提出腫瘤細胞促進TAMs膜膽固醇外排驅動了TAMs的重編程，使其促進腫瘤生長。研究者證明了在卵巢癌模型中，以巨噬細胞中的膽固醇外排為靶點進行阻斷，可以對抗這種重編程，減緩腫瘤的進展，提供了一種新的腫瘤治療策略。

在該研究中，研究者利用轉移性卵巢癌模型對TAMs展開研究。即將小鼠卵巢上皮癌細胞ID8以腹腔注射的方式轉輸到小鼠體內，這些細胞逐漸使受體小鼠發(fā)展成惡性腹水，腫瘤結節(jié)遍布整個腹腔，該模型能夠很好地模擬人的高級別漿液性卵巢癌的特征。

研究者首先在該腫瘤模型中對TAMs進行了亞群分析及表型檢測，發(fā)現(xiàn)外周血單核細胞來源（MN-derived）的TAMs逐漸替代了胚胎前體細胞來源的駐留巨噬細胞。并且轉錄組學分析表明，隨著腫瘤的進展，TAMs膽固醇代謝以及外排相關基因的表達顯著上調。

進一步的實驗發(fā)現(xiàn)卵巢癌細胞通過分泌一種胞外基質組分-透明質酸（hyaluronic acid, HA）能夠促進巨噬細胞膜膽固醇外排（membrane-cholesterol efflux），進而導致細胞膜上富含膽固醇的脂筏（lipidraft）缺失。這一過程會促進巨噬細胞內部IL-4介導的重編程的發(fā)生，促使巨噬細胞向IL-4誘導的表型轉化，同時破壞了巨噬細胞中IFN-γ相關信號的傳遞，使得IFN-γ誘導的相關基因表達受到抑制。根據之前的報道我們知道，IL-4誘導的TAMs中的基因表達與其促進腫瘤生長的功能相關，包括增加精氨酸代謝促進免疫抑制以及提供營養(yǎng)支持腫瘤細胞的侵襲和轉移【5】；而IFN-γ誘導TAMs表達的基因是參與其抗腫瘤功能的。這表明膽固醇外排導致TAMs抗腫瘤能力減弱，更傾向于促進腫瘤的進展。研究者也通過體內實驗證明了膽固醇外排通路以及IL-4信號通路在促進腫瘤進展中發(fā)揮重要的作用。

進一步的功能實驗證明，如果將介導膽固醇外排的ABC轉運體（ATP-binding cassette transporters, ABC）基因敲除，則能夠阻止重編程的發(fā)生，使得TAMs的腫瘤促進作用減弱，腫瘤生長減緩。因此，研究者們提出阻斷TAMs中膽固醇外排能夠抑制TAMs的促腫瘤生長功能，并且能夠恢復其抗腫瘤免疫的能力，提供了一種新的腫瘤治療策略。

綜上所述，研究者提出膜膽固醇外排在腫瘤微環(huán)境中能夠調控巨噬細胞的活化狀態(tài)。膜膽固醇的缺失使得巨噬細胞對IL-4等促腫瘤信號反應更加敏感，而抗腫瘤細胞因子IFN-γ對其激活受到阻礙。研究者認為膽固醇外排通路提供了一種新的腫瘤治療靶點策略，在保留治療后TAMs潛在的有益的抗腫瘤作用的同時，能夠使TAMs的促腫瘤功能喪失。

然而，作者也提出該研究也有一定的局限性，有一些問題尚未闡明。例如，雖然證明了膽固醇外排增加了TAMs對于IL-4的敏感度，促進了腫瘤進展，然而在腫瘤微環(huán)境中IL-4的來源目前并不清楚。此外，雖然研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞通過透明質酸促進了TAMs的膽固醇外排，但是ABC轉運體活性在TAMs中顯著增強從而促進了膽固醇外排的具體機制并未闡明。這些問題還有待進一步的研究來解答。

原文鏈接：

https:///10.1016/j.cmet.2019.02.016

制版人：子陽

1. Noy,R. & Pollard, J. W. Tumor-associated macrophages: from mechanisms totherapy. Immunity 41, 49-61, doi:10.1016/j.immuni.2014.06.010 (2014).

2. Gordon,S. Alternative activation of macrophages. Nature reviews. Immunology 3, 23-35,doi:10.1038/nri978 (2003).

3. Mantovani,A. et al. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation andpolarization. Trends in immunology 25, 677-686, doi:10.1016/j.it.2004.09.015(2004).

4. deVos van Steenwijk, P. J. et al. Tumor-infiltrating CD14-positive myeloid cellsand CD8-positive T-cells prolong survival in patients with cervical carcinoma.International journal of cancer 133, 2884-2894, doi:10.1002/ijc.28309 (2013).

5. DeNardo,D. G. et al. CD4(+) T cells regulate pulmonary metastasis of mammary carcinomasby enhancing protumor properties of macrophages. Cancer cell 16, 91-102,doi:10.1016/j.ccr.2009.06.018 (2009).