多年來，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療方法一直都是：化療+EGFR抑制劑西妥昔單抗。但事實(shí)顯示，這種治療方法對高達(dá)15%具有BRAF V600E突變的mCRC患者來說往往是無效的。

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BRAF V600E突變是黑色素瘤的常見突變，這次卻在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中也“華麗登場”，著實(shí)讓各位科學(xué)家大吃一驚！

研究學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)攜帶這種突變的患者在接受傳統(tǒng)治療之后竟然產(chǎn)生了西妥昔單抗的耐藥性，抑制癌細(xì)胞生長變得無效。如何治療這類患者，成為了研究學(xué)者們需要再次攻克的難關(guān)。

Scott Kopetz博士 圖片來源：安德森癌癥中心

休斯頓德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的醫(yī)學(xué)博士Scott Kopetz博士及其團(tuán)隊(duì)開啟了“頭腦風(fēng)暴”，他們猜想是不是可以將黑色素瘤的抑制劑借用過來抑制BRAF V600E突變，然后配合使用西妥昔單抗藥物對結(jié)直腸癌進(jìn)行靶向治療呢？

于是，一項(xiàng)長達(dá)10年的沒有化療的靶向治療—BEACON CRC項(xiàng)目開啟了。這是世界上第一個(gè)也是唯一一個(gè)旨在測試mCRC和BRAF V600E突變患者BRAF / MEK聯(lián)合靶向治療的III期試驗(yàn)。這是一項(xiàng)與全球200多個(gè)中心、機(jī)構(gòu)合作的國際性研究。

BRAF和MEK都是對調(diào)節(jié)細(xì)胞生長具有重要作用的蛋白質(zhì)分子。Encorafenib阻斷V600E突變的BRAF分子的信號傳導(dǎo)途徑，而Binimetinib通過MEK分子阻斷來自V600E-或V600K-突變的BRAF分子的信號傳導(dǎo)。因此，這兩種藥物不僅是黑色素瘤的“珍寶“藥物，也是用來抑制結(jié)腸癌中BRAF突變的上乘之選。

Encorafenib和Binimetinib 圖片來源：FDA

研究人員將665位BRAF V600E突變型mCRC患者隨機(jī)分配為三組，其中一組（n=224）接受Encorafenib，Binimetinib和Cetuxumab的三聯(lián)靶向療法，另一組（n=220）接受Encorafenib和西妥昔單抗的雙聯(lián)療法，而最后一組（n=221）接受伊立替康或亞葉酸，氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）和西妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)療法。

10年中，研究不斷推進(jìn)，研究人員們將三聯(lián)體組與對照組進(jìn)行比較的OS（總體生存率）和ORR（客觀緩解率）作為研究的主要終點(diǎn)。雙聯(lián)組與對照組的操作系統(tǒng)，以及PFS（無進(jìn)展生存期），響應(yīng)持續(xù)時(shí)間和安全性，作為次要終點(diǎn)，用以評估試驗(yàn)效果。

終于，Scott Kopetz博士在近日舉行的2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)世界胃腸癌大會(huì)上，向世界宣布這一試驗(yàn)的三期臨床研究結(jié)果：三聯(lián)方案患者的中位OS為9個(gè)月，而對照組為5.4個(gè)月；分配雙聯(lián)體組合的患者達(dá)到8.4個(gè)月的中位OS，也顯著長于對照組；使用三聯(lián)療法的ORR為26％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出標(biāo)準(zhǔn)療法的2％。

他興奮的說道，“通過這種三重靶向治療，可以有效的抑制BRAF V600E突變型mCRC患者的腫瘤生長情況。我們的研究結(jié)果也將為三聯(lián)靶向療法取代現(xiàn)有療法提供了令人信服的理由，也將重新定義晚期結(jié)直腸癌的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。”

共同研究者、西班牙巴倫西亞大學(xué)INCLIVA研究所的Andres Cervantes教授也指出：“患者常常難以經(jīng)受住化療所產(chǎn)生的毒副作用，我們能夠在不需要化療的情況下實(shí)現(xiàn)有效的藥物治療，這將對患者來說是一個(gè)非常好的消息。”

參考資料：

[1] Triplet-targeted therapy improves survival for patients with advanced colorectal cancer and BRAF mutations

[2] LBA-006 BEACON CRC: a randomized, 3-Arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer