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病例分享| 1 例SLCO1B1*5 等位基因攜帶者服用辛伐他汀致橫紋肌溶解癥的案例分析

 生物_醫(yī)藥_科研 2019-08-21

  賴勝榮等丨藥學與臨床研究

臨床資料

 1 

病歷簡介

患者,女,80 歲,身高162 cm,體重60 kg,因反復胸悶、心悸2 年,納差2 月余入院。

患者2 年前開始出現(xiàn)反復胸悶、心悸,活動后加重,休息則可緩解,曾在我院診斷為“冠心病、房顫”,一直服用單硝酸異山梨酯和阿司匹林等藥物。此次無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、心悸加重,納差伴腹部不適,持續(xù)時間較前延長,遂擬“冠心病”收住。

患者既往有高血壓病史10 年,血壓180/90 mmHg,堅持服用左旋氨氯地平,血壓控制尚可。有腦梗塞病史5 年,有青霉素過敏史,否認食物及其他過敏史。

入院查體:體溫36.7 ℃,脈搏68 次/min,呼吸19 次/min,血壓135/78 mmHg。雙肺呼吸音粗,可聞及濕羅音。心尖搏動位于第5 肋間左鎖骨中線內(nèi)0.5 cm,心率80 次/min,心律絕對不齊,第一心音強弱不等,肺動脈瓣第二心音亢進,未聞及病理性雜音/額外心音、心包摩擦音。雙下肢未見明顯水腫。

輔助檢查:天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)17 U·L-1,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)21 U·L-1,尿素氮(Bun)12.53 mmol·L-1,肌酐(Cr)163 μmol·L-1,尿酸(UA)230.4 μmol·L-1,胱抑素C(Cys-C)2.97 mg·L-1,肌酸激酶(CK)62 U·L-1,肌酸激酶同工酶(CK-MB)18 U·L-1;血、尿常規(guī)及電解質(zhì)未見異常。

心電圖:房顫心律,心率90 次/min,ST 低平;胸片見雙肺紋理增多。

臨床診斷:肺部感染;冠心??;心律失常、房顫;高血壓病3 級;心功能Ⅲ級;腦梗死后遺癥。

醫(yī)囑處方:繼續(xù)服用單硝酸異山梨酯、左旋氨氯地平、阿司匹林,并給予頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染;地高辛控制心室率;辛伐他汀(10 mg·d-1 調(diào)血脂等。治療10 天后,患者肺部感染癥狀明顯控制,但出現(xiàn)全身肌肉酸痛伴乏力,尿液呈深棕色,雙腎區(qū)叩擊痛,雙下肢輕度凹陷性水腫。

輔助檢查:尿蛋白(+),尿潛血(+++ );AST 18 U·L -1,ALT 17 U·L -1,Bun18.44 mmol·L-1,Cr 189.2 μmol·L-1,UA 306.2 μmol·L-1,Cys-C 3.29 mg·L-1;CK 2258 U·L-1,CK-MB 220 U·L-1。心電圖:房顫心律,ST 段改變??紤]為辛伐他汀導致橫紋肌溶解癥,遂停用辛伐他汀,給予利尿、堿化尿液、止痛、補液等對癥處理。

7 天后患者雙腎區(qū)叩擊痛陰性, 查CK 852 U·L-1,CK-MB 108 U·L-1,維持上述治療。繼續(xù)治療7 天后,患者肌肉酸痛癥狀明顯好轉(zhuǎn),檢查各項生理指標及肝腎功能基本正常。遂予以出院。

 2 

SLCO1B1*5 基因型檢測

征求患者同意留取其外周靜脈血2 mL,采用熒光染色原位雜交及染色體核型分析技術(shù),對患者進行SLCO1B1*5 (521T>C) 基因檢測。檢測結(jié)果:SLCO1B1*5(521T>C)為CT 型(突變雜合型)。

 病例討論

 1 

橫紋肌溶解癥與服用辛伐他汀的關聯(lián)性

橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis,RD)是由于各種原因所致的肌細胞急性破壞和溶解,釋放大量肌紅蛋白、CK、乳酸脫氫酶等進入外周血液造成的臨床綜合征。該癥常伴嚴重的電解質(zhì)紊亂、凝血障礙、代謝性酸中毒及肌紅蛋白性腎衰等,嚴重時可因多臟器功能衰竭而死亡,是他汀類藥物比較嚴重的不良反應,以辛伐他汀最為多見,常發(fā)生在用藥后1~2 月,主要與藥物長療程、大劑量使用以及聯(lián)合用藥等因素有關,而藥物劑量過大和聯(lián)合用藥可能是主要危險因素,也是常見原因[1]。

目前,關于RD 的診斷除了依據(jù)患者臨床癥狀外, 主要通過動態(tài)監(jiān)測CK 來進行病情觀察和預后評估, 一般以CK 超過正常參考值(0~200 U·L-1)10 倍作為嚴重肌病的敏感性指標。本案例患者入院時CK 處于正常水平, 辛伐他汀連續(xù)使用10 天,出現(xiàn)肌肉疼痛,同時伴有肌紅蛋白尿,CK 上升至2258 U·L-1,排除疾病因素后,停用辛伐他汀,并給予對癥處理,癥狀趨緩解,CK 逐漸恢復正常水平。該患者RD 的發(fā)生與辛伐他汀存在時間關聯(lián)性,且為辛伐他汀已知的不良反應,遂明確為辛伐他汀所致RD。

橫紋肌溶解癥發(fā)生原因分析

2012 年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會等,對他汀類藥物的安全性提出建議,認為下列因素可增加肌病和RD 的危險性,即70 歲以上老年人(尤其是瘦小、虛弱女性)、慢性腎功能不全、肝功能損害、糖尿病、圍手術(shù)期、聯(lián)合使用細胞色素P450(CYP)3A4 抑制劑或底物、應用貝特類或煙酸藥物、攝入大量葡萄柚汁或酗酒者等。

劉晶晶等[2]研究認為,高齡、合并用藥、甲狀腺功能減低、肝功能不全或嗜酒史、大劑量用藥,是他汀類藥物相關肌病的危險因素。該患者為80 歲高齡女性,入院檢測Cr 163 μmol·L-1,血清肌酐清除率22.95 mL·min-1,為中度腎功能不全者。

此外,該患者聯(lián)合使用左旋氨氯地平和地高辛, 左旋氨氯地平等鈣通道阻滯劑及地高辛為CYP3A4 作用底物,可抑制CYP3A4 酶活性,從而導致辛伐他汀肝臟代謝受阻,增加RD 發(fā)生的風險。因此,年齡、性別、腎功能狀態(tài)及聯(lián)合用藥可能是誘發(fā)該患者RD 的原因所在。他汀類相關肌病的發(fā)生為劑量依賴性。

2010 年美國FDA 進行的降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效性研究提示,與20 mg 辛伐他汀組比較,80 mg 辛伐他汀組更容易出現(xiàn)肌病,故FDA 對高劑量使用他汀類藥物發(fā)出風險通告。該患者服用低劑量辛伐他?。?0mg·d-1)即出現(xiàn)RD,提示除了與藥物因素有關外,可能還存在其他易感因素。辛伐他汀等他汀類藥物除了通過肝臟CYP 代謝外,藥物在肝細胞中濃度還受到活性轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié),主要為有機陰離子轉(zhuǎn)運肽1B1(OATP1B1)。

他汀類需要經(jīng)過OATP1B1 的選擇性攝取, 從門靜脈血液中進入肝細胞而發(fā)揮降脂作用。OATP1B1 由SLCO1B1 基因編碼產(chǎn)生,SLCO1B1 基因多態(tài)性將改變OATP1B1 轉(zhuǎn)運能力,增加他汀類藥物血漿濃度,從而誘發(fā)他汀類肌肉毒性,是導致藥物療效及不良反應差異的重要因素, 也是他汀類所致RD 的獨立危險因子。

SLCO1B1 基因存在高度變異性,其中*5(521T>C) 位點的突變已在高加索人和亞洲人中得到證實,SLCO1B1 521T>C 在亞洲人群中突變率約為16%[3]。他汀類藥物所引起的RD 超過60%與SLCO1B1 521T>C 突變有關,C 等位基因攜帶者發(fā)生RD 的概率是未攜帶者的4.5 倍[4],且能顯著增加大劑量辛伐他?。?0mg·d-1)引起肌病的風險。對該患者進行SLCO1B1*5 基因檢測, 發(fā)現(xiàn)其攜帶C 突變基因,故從遺傳學角度闡明這是該患者即使服用低劑量辛伐他汀仍可發(fā)生RD 的根本原因。

結(jié) 論

臨床在選擇他汀類藥物時, 宜從低劑量開始,依據(jù)患者耐受程度逐漸增加劑量。用藥初期(1~2月)監(jiān)測患者CK 和肝腎功能,尤其對于高危人群應嚴密監(jiān)測,盡量減少或避免使用對他汀類藥物代謝有影響的藥物。對于長期、大劑量用藥患者,用藥教育顯得尤為重要, 囑咐患者嚴密觀察用藥后反應,出現(xiàn)無法耐受的肌肉疼痛應及時停藥?;驒z測無疑為患者進行風險篩查提供了技術(shù)支持,對于風險基因攜帶患者進行提前干預,可在很大程度上降低患者用藥風險,實現(xiàn)個體化用藥。

參考文獻

[1] Harper CR, Jacobson TA. Evidence-based managementof statin myopathy [J]. Curr Atheroscler Rep, 2010, 12(5): 322-30.

[2] 劉晶晶,劉水平. 他汀類藥物相關肌病的特點及防治策略[J]. 中國藥房,2014,25(14):1298-300.

[3] Niemi M. Role of OATP transporters in the dispositionof drugs[J]. Pharmacogenomics, 2007, 8(7): 787-802

.[4] Backman JT, Kyrklund C, Neuvonen M, et al. Gemfibrozilgreatly increases plasma concentrations ofcerivastatin[J]. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72(6): 685-91.

 END 

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