賴勝榮等丨藥學與臨床研究

患者，女，80 歲，身高162 cm，體重60 kg，因反復胸悶、心悸2 年，納差2 月余入院。

患者2 年前開始出現(xiàn)反復胸悶、心悸，活動后加重，休息則可緩解，曾在我院診斷為“冠心病、房顫”，一直服用單硝酸異山梨酯和阿司匹林等藥物。此次無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、心悸加重，納差伴腹部不適，持續(xù)時間較前延長，遂擬“冠心病”收住。

患者既往有高血壓病史10 年，血壓180/90 mmHg，堅持服用左旋氨氯地平，血壓控制尚可。有腦梗塞病史5 年，有青霉素過敏史，否認食物及其他過敏史。

入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏68 次/min，呼吸19 次/min，血壓135/78 mmHg。雙肺呼吸音粗，可聞及濕羅音。心尖搏動位于第5 肋間左鎖骨中線內(nèi)0.5 cm，心率80 次/min，心律絕對不齊，第一心音強弱不等，肺動脈瓣第二心音亢進，未聞及病理性雜音/額外心音、心包摩擦音。雙下肢未見明顯水腫。

輔助檢查：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）17 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）21 U·L-1，尿素氮（Bun）12.53 mmol·L-1，肌酐（Cr）163 μmol·L-1，尿酸（UA）230.4 μmol·L-1，胱抑素C（Cys-C）2.97 mg·L-1，肌酸激酶（CK）62 U·L-1，肌酸激酶同工酶（CK-MB）18 U·L-1；血、尿常規(guī)及電解質(zhì)未見異常。

心電圖：房顫心律，心率90 次/min，ST 低平；胸片見雙肺紋理增多。

臨床診斷：肺部感染；冠心??；心律失常、房顫；高血壓病3 級；心功能Ⅲ級；腦梗死后遺癥。

醫(yī)囑處方：繼續(xù)服用單硝酸異山梨酯、左旋氨氯地平、阿司匹林，并給予頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染；地高辛控制心室率；辛伐他汀（10 mg·d-1 調(diào)血脂等。治療10 天后，患者肺部感染癥狀明顯控制，但出現(xiàn)全身肌肉酸痛伴乏力，尿液呈深棕色，雙腎區(qū)叩擊痛，雙下肢輕度凹陷性水腫。

輔助檢查：尿蛋白（+），尿潛血（+++ ）；AST 18 U·L -1，ALT 17 U·L -1，Bun18.44 mmol·L-1，Cr 189.2 μmol·L-1，UA 306.2 μmol·L-1，Cys-C 3.29 mg·L-1；CK 2258 U·L-1，CK-MB 220 U·L-1。心電圖：房顫心律，ST 段改變?？紤]為辛伐他汀導致橫紋肌溶解癥，遂停用辛伐他汀，給予利尿、堿化尿液、止痛、補液等對癥處理。

7 天后患者雙腎區(qū)叩擊痛陰性， 查CK 852 U·L-1，CK-MB 108 U·L-1，維持上述治療。繼續(xù)治療7 天后，患者肌肉酸痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，檢查各項生理指標及肝腎功能基本正常。遂予以出院。

征求患者同意留取其外周靜脈血2 mL，采用熒光染色原位雜交及染色體核型分析技術(shù)，對患者進行SLCO1B1*5 （521T>C） 基因檢測。檢測結(jié)果：SLCO1B1*5（521T>C）為CT 型（突變雜合型）。

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RD）是由于各種原因所致的肌細胞急性破壞和溶解，釋放大量肌紅蛋白、CK、乳酸脫氫酶等進入外周血液造成的臨床綜合征。該癥常伴嚴重的電解質(zhì)紊亂、凝血障礙、代謝性酸中毒及肌紅蛋白性腎衰等，嚴重時可因多臟器功能衰竭而死亡，是他汀類藥物比較嚴重的不良反應，以辛伐他汀最為多見，常發(fā)生在用藥后1~2 月，主要與藥物長療程、大劑量使用以及聯(lián)合用藥等因素有關，而藥物劑量過大和聯(lián)合用藥可能是主要危險因素，也是常見原因[1]。

目前，關于RD 的診斷除了依據(jù)患者臨床癥狀外， 主要通過動態(tài)監(jiān)測CK 來進行病情觀察和預后評估， 一般以CK 超過正常參考值（0~200 U·L-1）10 倍作為嚴重肌病的敏感性指標。本案例患者入院時CK 處于正常水平， 辛伐他汀連續(xù)使用10 天，出現(xiàn)肌肉疼痛，同時伴有肌紅蛋白尿，CK 上升至2258 U·L-1，排除疾病因素后，停用辛伐他汀，并給予對癥處理，癥狀趨緩解，CK 逐漸恢復正常水平。該患者RD 的發(fā)生與辛伐他汀存在時間關聯(lián)性，且為辛伐他汀已知的不良反應，遂明確為辛伐他汀所致RD。

2012 年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會等，對他汀類藥物的安全性提出建議，認為下列因素可增加肌病和RD 的危險性，即70 歲以上老年人（尤其是瘦小、虛弱女性）、慢性腎功能不全、肝功能損害、糖尿病、圍手術(shù)期、聯(lián)合使用細胞色素P450（CYP）3A4 抑制劑或底物、應用貝特類或煙酸藥物、攝入大量葡萄柚汁或酗酒者等。

劉晶晶等[2]研究認為，高齡、合并用藥、甲狀腺功能減低、肝功能不全或嗜酒史、大劑量用藥，是他汀類藥物相關肌病的危險因素。該患者為80 歲高齡女性，入院檢測Cr 163 μmol·L-1，血清肌酐清除率22.95 mL·min-1，為中度腎功能不全者。

此外，該患者聯(lián)合使用左旋氨氯地平和地高辛， 左旋氨氯地平等鈣通道阻滯劑及地高辛為CYP3A4 作用底物，可抑制CYP3A4 酶活性，從而導致辛伐他汀肝臟代謝受阻，增加RD 發(fā)生的風險。因此，年齡、性別、腎功能狀態(tài)及聯(lián)合用藥可能是誘發(fā)該患者RD 的原因所在。他汀類相關肌病的發(fā)生為劑量依賴性。

2010 年美國FDA 進行的降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效性研究提示，與20 mg 辛伐他汀組比較，80 mg 辛伐他汀組更容易出現(xiàn)肌病，故FDA 對高劑量使用他汀類藥物發(fā)出風險通告。該患者服用低劑量辛伐他?。?0mg·d-1）即出現(xiàn)RD，提示除了與藥物因素有關外，可能還存在其他易感因素。辛伐他汀等他汀類藥物除了通過肝臟CYP 代謝外，藥物在肝細胞中濃度還受到活性轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)，主要為有機陰離子轉(zhuǎn)運肽1B1（OATP1B1）。

他汀類需要經(jīng)過OATP1B1 的選擇性攝取， 從門靜脈血液中進入肝細胞而發(fā)揮降脂作用。OATP1B1 由SLCO1B1 基因編碼產(chǎn)生，SLCO1B1 基因多態(tài)性將改變OATP1B1 轉(zhuǎn)運能力，增加他汀類藥物血漿濃度，從而誘發(fā)他汀類肌肉毒性，是導致藥物療效及不良反應差異的重要因素， 也是他汀類所致RD 的獨立危險因子。

SLCO1B1 基因存在高度變異性，其中*5（521T>C） 位點的突變已在高加索人和亞洲人中得到證實，SLCO1B1 521T>C 在亞洲人群中突變率約為16%[3]。他汀類藥物所引起的RD 超過60%與SLCO1B1 521T>C 突變有關，C 等位基因攜帶者發(fā)生RD 的概率是未攜帶者的4.5 倍[4]，且能顯著增加大劑量辛伐他?。?0mg·d-1）引起肌病的風險。對該患者進行SLCO1B1*5 基因檢測， 發(fā)現(xiàn)其攜帶C 突變基因，故從遺傳學角度闡明這是該患者即使服用低劑量辛伐他汀仍可發(fā)生RD 的根本原因。

臨床在選擇他汀類藥物時， 宜從低劑量開始，依據(jù)患者耐受程度逐漸增加劑量。用藥初期（1~2月）監(jiān)測患者CK 和肝腎功能，尤其對于高危人群應嚴密監(jiān)測，盡量減少或避免使用對他汀類藥物代謝有影響的藥物。對于長期、大劑量用藥患者，用藥教育顯得尤為重要， 囑咐患者嚴密觀察用藥后反應，出現(xiàn)無法耐受的肌肉疼痛應及時停藥?；驒z測無疑為患者進行風險篩查提供了技術(shù)支持，對于風險基因攜帶患者進行提前干預，可在很大程度上降低患者用藥風險，實現(xiàn)個體化用藥。