小細胞肺癌治療突破！DLL3或成精準治療新希望

生物_醫藥_科研 2019-08-22

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小細胞肺癌治療的困境

小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌的15%左右，惡性程度高，進展快，轉移早而廣泛，預后極差。當前SCLC的干預手段仍十分有限，對比非小細胞肺癌（NSCLC）領域不斷涌現的新藥、不斷更新的治療理念，SCLC治療可謂困境重重。

臨床上，SCLC的治療上仍以放、化療為主，雖然初期反應性好，但極易短期內復發。而EGFR-TKI、ALK-TKI等耳熟能詳的靶向治療也與其無緣。

在免疫治療領域，盡管PD-L1抗體atezolizumab最近被美國FDA批準為SCLC一線化療的聯合用藥，但對比單獨化療，其僅僅具有2個月的OS獲益（中位OS 12.3個月VS 10.3個月），與NSCLC治療效果不可同日而語。

小細胞肺癌精準治療的探索

——DLL3嶄露頭角

針對腫瘤分子機制的精準治療研究是SCLC的突破口。例如，多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼、RNA 聚合酶Ⅱ抑制劑Lurbinectedin等新型靶向治療藥物目前已進入臨床探索階段；而PD-1/PD-L1、CD47等免疫治療相關研究同樣值得我們持續關注。本文僅就SCLC其中的一個潛在新靶點DLL3進行探討。

Delta-like ligand 3（DLL3）是Notch信號通路的抑制性配體，Notch通路是高度保守的細胞間信號傳導通路，涉及生長發育的多個過程。早期研究發現，DLL3在80%以上的SCLC患者腫瘤組織中高表達。在表達模式上，DLL3具有均一性，即在大多數腫瘤細胞上都有表達，且在細胞膜和細胞質中都高表達；與之相反，只有少數正常組織表達DLL3，但通常僅在胞內表達且含量低。這種差異性使得DLL3可能成為一種良好的干預靶點。目前在已完成或在研的臨床研究包括抗體偶聯藥物 rovalpituzumab tesirine, 雙特異性抗體T細胞銜接免疫療法(BiTE) AMG 757以及嵌合抗原受體T細胞免疫療法 (CAR-T) AMG 119。

困境中求生：首個靶向DLL3的抗體偶聯藥物

——rovalpituzumab tesirine

rovalpituzumab tesirine(Rova T)是一種抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugates，ADCs），是將具有DLL3特異性抗體和強細胞毒性藥物纈氨酸-丙氨酸（pyrrolobenzodiazepine，PBD）偶聯而成的一種新型抗腫瘤藥物，兼具小分子藥物強大的殺傷力和純單抗高度的靶向性（圖1）。Rova T首次進入大眾視野是在2017年Lancet Oncol公布的Ⅰ期研究。研究數據顯示，對于接受有效治療劑量Rova T治療的患者18%獲得CR或PR，50%達到SD，中位OS為4.6個月。而在DLL3高表達（免疫組化DLL3≥50%）的患者中，35%例患者達到CR或PR。

圖1 rovalpituzumab tesirine作用機制

但是，次年ASCO公布的三線治療SCLC的Ⅱ期研究（TRINITY研究）結果顯示，Rova T治療有效率僅為16%，遠低于預期的40%。即使是DLL3高表達（DLL3≥75%）的患者，治療有效率僅為18%，OS為6.7個月。更意外的是，最近Rova T在SCLC二線治療的頭對頭Ⅲ期研究中（TAHOE研究），在與拓撲替康的對比中，Rova T組OS顯著短于拓撲替康組。該研究目前已經停止招募患者，給原本期待Rova T可以改變SCLC治療困境的想法潑了冷水。

作為SCLC精準治療的先驅，Rova-T還有諸多問題需要克服。首先，其主要研究終點OS改善不理想被認為與Rova-T的毒性負荷大有關。Ⅰ期研究中治療相關的發生率為88%，3級或以上不良反應的發生率為38%。改進抗體偶聯的藥物或調整給藥劑量或者給藥方式，可能有助于降低藥物相關毒副反應。其次，既往研究多采用單藥治療效果欠佳，未來在靶向-化療聯合、靶向-免疫聯合、靶向-靶向聯合（表1）治療能否進一步兼顧療效和毒性，值得進一步追蹤。最后，盡管從目前幾項研究中看Rova-T治療有效率偏低，但OS（所有患者5.6個月，DLL3高表達：6.7個月）仍優于傳統化療（4.7～5.1個月），因此對于目前SCLC缺乏標準三線及以上治療的現狀，尤其對于高表達DLL3的患者，Rova-T不失為一種選擇。

希望之星：DLL3在SCLC免疫治療中的作用

免疫治療在SCLC的治療中被寄予厚望，隨著PD-1/PD-L1抗體逐步由后線治療向維持、一線治療，由單藥向聯合治療發展，標志著SCLC正式進入免疫治療時代；SCLC中針對CAR-T以及靶向NK、巨噬細胞等各類免疫細胞的藥物以及免疫調節劑的研究，進一步豐富了SCLC免疫治療的內涵。

目前針對DLL3的兩項免疫治療均基于“引導T細胞重新定向”發揮抗腫瘤作用，包括雙特異性抗體T細胞銜接免疫療法(BiTE，AMG757療法)，以及嵌合抗原受體T細胞免疫療法，也就是我們熟知的CAR-T（AMG119療法）。由于腫瘤免疫逃逸機制的存在，腫瘤患者體內T細胞其實對腫瘤細胞視而不見，很多研究都嘗試著把這些沉睡的戰士“喚醒”。BiTE抗體能夠同時靶向T細胞的CD3分子和SCLC特異性抗原DLL3，使細胞毒性T細胞靶定于腫瘤細胞并激活免疫反應（圖2）。CAR-T療法則更為直接，人為地在T細胞上加入了一個嵌合抗原抗體——CAR。CAR是一個人造的融合體：融合了DLL3識別區域和內部信號傳導區域，由此改造后的T細胞可以一邊識別腫瘤抗原，一邊激活T細胞（圖3）。

圖2 雙特異性抗體T細胞銜接免疫療法路徑

圖3 嵌合抗原受體T細胞免疫療法模式

近期，AMG757和AMG119均已進入了Ⅰ期臨床研究階段，目前為止尚未釋出實質性數據。雖然對其結果抱有無限遐想，但從既往該類T細胞免疫治療在實體腫瘤中的戰績來看，其結果往往不盡如人意，治療效果遠遜于治療血液腫瘤。究其原因，實體腫瘤往往具有高度異質性，差異化的腫瘤抗原很容易逃過免疫系統的監視；此外，實體腫瘤內惡劣的微環境，讓免疫細胞逐漸失活，失去抗腫瘤能力。好在技術迭代更新總會帶來希望，T細胞免疫療法在實體腫瘤方面也開始曙光初現，例如首個針對實體瘤新生抗原的TCR-T療法已于今年6月獲得美國FDA批準進入臨床研究，TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法在宮頸癌及黑色素瘤也取得重大突破。此類細胞療法能否成為撬動SCLC治療困境的支點，值得我們拭目以待。

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