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在我們的現代世界中，環境毒素無處不在，接觸高濃度的環境毒素與某些慢性疾病相關。我們通常認為肝臟是身體排毒的主要部位，但是其實腸道及腸道微生物在決定化合物的毒性方面發揮著極其重要的作用。 隨著我們對腸道菌群的了解越來越多，我們發現它與我們的生理機能的聯系越來越緊密。腸道菌群與皮膚、過敏、甲狀腺、自身免疫性疾病、大腦健康、對食物的渴望、骨骼健康、眼部健康之間都存在著關聯，它甚至參與了人類的進化。對于這方面的內容，在前面我們都有討論過，感興趣的朋友可以翻閱本公眾號以前發布的文章。今天，我們將重點關注腸道菌群在解毒甚至在某些情況下導致毒化中的作用。 為什么我們需要解毒？ 環境中的一些化學物質在心理健康、神經退行性疾病、肝腎疾病、自身免疫性疾病和癌癥等的發病中都扮演著重要角色。環境毒素至少也是導致肥胖和糖尿病日益流行的部分原因。 在現代環境中，擁有一個功能良好的排毒系統顯然對于維持我們的健康很重要。污染物、激素、重金屬、食物毒素、病原體和細胞廢物都需要特定的過程才能將它們從體內清除出去。環境毒素是顯而易見但往往被忽視的一個問題，要解毒，一方面需要減少毒物的接觸，另一方面需要增加身體解毒的能力。腸道微生物是抵御毒素的第一道防線，那么，它們到底是如何參與其中的呢？ 腸道也是個解毒器官 所謂解毒是各種毒素經過一系列化學反應后，轉變成無毒或低毒物質的過程。我們通常認為解毒有三個主要階段：
第一階段中的細胞色素P450常被認為是抵御環境毒素的第一道防線，然而，這是不正確的。我們的上皮屏障（比如腸道、口腔、皮膚和肺部）以及黏膜表面相關的微生物，才是抵御毒素的真正第一道防線。它們不僅直接改變化合物的化學結構，而且影響屏障功能從而影響化合物的吸收。 通過口腔接觸的化學物質必須經過腸道，然后才能通過門靜脈進入肝臟。這些化合物只有通過肝臟才能進入全身循環。這樣，我們可以把腸道和腸道菌群看作是更早期解毒的部位，發生在攝入的物質到達肝臟之前。腸道在解毒的第二階段中也發揮著重要作用，后面我們將詳細討論。 腸道細菌的作用并不總是好的 腸道細菌與毒素的相互作用并不總是對人類宿主有益。在許多情況下，腸道菌群有助于解毒，但是在某些情況下，腸道細菌可能增強各種化合物的毒性。在腸道菌群失調的情況下，這種效應似乎更加明顯。腸道菌群可以影響環境毒素處理的各個方面，包括吸收、分配、代謝和排出。它們可以通過多種方式實現這一點。 腸道細菌直接改變毒素的化學活性 腸道細菌影響毒素暴露的第一個途徑是直接改變毒素的化學結構和活性。 環境污染物 多環芳烴是一種已知的強致癌物，是影響人類健康的主要環境污染物，主要來源于各種煙塵（包括煤煙、油煙和柴草煙等）以及各種明火熏烤的食物。體外研究表明，腸道微生物能夠將多環芳烴轉化為具有生物活性的雌激素代謝物。沒有這些微生物，大多數多環芳烴會無害地通過腸道而不被吸收，多環芳烴在微生物的代謝下才變得有害。 重金屬 在人體和小鼠模型中也發現，腸道微生物可以使無機砷硫代化和甲基化，由此產生的砷代謝物毒性比無機砷要大得多。有趣的是，與高膳食纖維的飲食相比，西式飲食相關的腸道菌群產生有毒甲基化砷的能力更強。這些有毒的砷代謝物也能夠更容易地通過腸道上皮屏障。 膳食組分 除了使重金屬毒性更大，腸道細菌還能將無害的膳食化合物轉化為潛在的有毒代謝物。大家可能熟悉氧化三甲胺（TMAO），它是由微生物將食物中的膽堿轉化為三甲胺（TMA），隨后三甲胺進入肝臟并氧化所產生的。一些研究表明，氧化三甲胺可能增加心血管事件的風險。然而，只有在存在將外源性物質轉化為三甲胺的細菌時，血清中才會形成大量的氧化三甲胺。此外，在特級初榨橄欖油中發現的一種化合物在體外被證明可以抑制三甲胺的形成，這也表明飲食的重要性。 腸道微生物還能解毒某些膳食化合物。例如，許多植物性食物含有草酸，它是一種螯合劑，可以與鈣、鎂和其它礦物陽離子結合。高草酸水平會導致高草酸尿癥、腎結石甚至腎功能衰竭。哺乳動物自身缺乏解毒草酸的酶，因此依賴于產甲酸草酸桿菌等腸道細菌的生物轉化作用。 微生物代謝產物競爭解毒和吸收途徑 腸道菌群產生的代謝物也可能與解毒途徑中的宿主酶競爭。比如常用止痛藥對乙酰氨基酚（撲熱息痛）給藥后，絕大部分在肝臟內發生葡萄糖醛酸化或磺化而形成沒有毒性的撲熱息痛葡萄糖醛酸或硫酸撲熱息痛，由腎臟經尿路排出。一項研究發現，尿液中硫酸對甲酚含量高的人在服用撲熱息痛后，尿液中硫酸撲熱息痛的含量較低。這是因為腸道微生物代謝物對甲酚會與磺化酶競爭，降低了撲熱息痛的磺化能力。 腸道微生物代謝產物也可能在吸收途徑上與毒素或藥物競爭。例如，初級膽汁酸可能會與促進他汀類藥物吸收的腸道轉運體競爭。因此，腸道微生物對膽汁酸的代謝增加會增加他汀類藥物的可吸收量。 腸道菌群影響解毒酶的作用 腸道菌群也可以間接影響解毒酶的表達。研究表明，與常規飼養的擁有正常腸道菌群的小鼠相比，無菌小鼠中一些參與解毒第一階段的細胞色素P450酶的表達顯著降低。另有研究發現，無菌大鼠具有更高水平的第二階段的肝臟解毒酶磺基轉移酶以及結腸中第一階段和第二階段的解毒酶。所以，無菌小鼠與常規小鼠表達的解毒酶譜是不同的。 飲食在塑造腸道菌群與解毒的關系中也起著重要作用。在體外，腸道細菌發酵膳食纖維產生的短鏈脂肪酸已被證明可以增加結腸細胞中第二階段解毒酶谷胱甘肽-S-轉移酶的表達。此外，動物研究表明，腸道微生物可能在多酚類化合物槲皮素和兒茶素影響肝臟或腸道第二階段解毒酶水平的能力中發揮作用。 腸道菌群和腸肝循環 在肝臟進行第一階段解毒后，許多環境毒素從膽汁中排出，在腸道中進行第二階段的代謝。腸道微生物編碼一些具有甲基化、羥基化、磺化和其它修飾能力的第二階段解毒酶。經過修飾后，這些化合物常常被重吸收。這一腸肝循環可能導致化合物在體內停留的時間增加，因此降低腸肝循環可能減少毒性。例如，四溴聯苯醚PBDE-47是一種重要的工業阻燃劑，但同時作為一種環境污染物，其遺傳毒性和致癌性已引起人們的廣泛關注。有研究發現，攝入不可吸收的脂肪后，會縮短腸肝循環，增加PBDE-47的排出。 β-葡糖苷酸酶是一種第二階段解毒酶，在腸肝循環中非常重要，在腸道中參與食源性致癌物的激活。與β葡糖苷酸酶相關的基因在肥胖相關的微生物群落中富集，并且該酶活性的增加和毒素的腸肝循環的增加可能在肥胖或糖尿病的病理生理學中發揮作用。 腸道菌群和藥物代謝 藥物也需要代謝和解毒。近一個世紀前，研究人員就發現腸道微生物在藥物代謝中發揮作用。今天，有超過50種藥物被證明可以被腸道細菌代謝。事實上，藥物被腸道、肝臟和微生物酶代謝的程度，最終決定了藥物的生物利用度和藥物的療效。 藥物的開發也越來越趨向于對環境和宿主因素（包括腸道菌群）的綜合評估。例如，含有偶氮鍵的藥物前體可以利用腸道微生物的偶氮還原酶，使藥物在到達腸道后變得具有生物活性。也有越來越多的研究利用患者的微生物代謝譜來預測藥物干預的療效。 腸漏使解毒系統負擔過重 腸道微生物也可以通過影響腸道屏障功能來影響解毒過程。腸道菌群失調會導致腸漏，當腸漏發生時，大片段的蛋白、食物毒素、病原體和細菌成分就可能滲漏到門靜脈。這時，肝臟的負擔就會過重，必須在毒素進入身體循環之前將其處理掉。 這些毒素在血液中的存在以及相關的炎癥可能參與了肝臟疾病的病理發生。在動物模型中，內毒素（細菌脂多糖）可以降低肝臟酶的表達，比如微粒體環氧化物水解酶和谷胱甘肽-S-轉移酶，從而削弱解毒能力。 皮膚菌群和環境毒素 所有的黏膜表面都是接觸環境毒素的潛在途徑。皮膚菌群像腸道菌群一樣，其總體代謝潛力遠遠超過人類宿主。初步證據表明，皮膚菌群在解毒和毒化中也發揮了類似的作用。 一種已知的相互作用是皮膚微生物和多環芳烴。皮膚微生物可以將多環芳烴類化合物苯并芘代謝為具有基因毒性和細胞毒性的化合物。皮膚接觸多環芳烴可能比口服接觸更常見，因為多環芳烴最常見的來源是化妝品等消費品和污染的空氣。 環境毒素如何破壞腸道菌群？ 腸道菌群會影響環境毒素的吸收、代謝和排出。另一方面，環境毒素也會改變腸道菌群組成，從而損害宿主健康。對腸道菌群組成具有有害影響的環境毒素包括：抗生素、加氯消毒的自來水、殺蟲劑、重金屬等。 換句話說，環境毒素會導致腸道菌群失調，而菌群失調又會增加環境毒素的毒性，增加其被宿主吸收的能力。 那么，在現代環境下，為了保護我們自己對抗環境毒素，我們應該：
通過這些步驟，我們可以減少很多與環境毒素相關的現代慢性炎癥性疾病的風險。 |
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