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近年來，由于國家政策的支持，我國的生物醫藥產業正在成為發展最活躍的產業，醫藥研發進展可謂日新月異。鑒于藥監局的監管政策不斷鼓勵新藥研發，從事新藥研發的企業和人員越來越多。But真正有過新藥研發全周期經驗的人少只甚少，小編根據自己幾年的新藥研發經驗，將新藥研發的基本流程做一個簡單梳理。 首先生物學家登場，研究致病機理，確認靶點，進行結構解析，然后設計體外實驗模型，再利用高通量篩選或計算機虛擬篩選尋找苗頭化合物。接著藥物化學家登場，在苗頭化合物(Hit compounds)的基礎上，進行初期的驗證性實驗，進而優選幾個系列的化合物作為先導化合物(Lead compounds)，進行構效關系研究。這期間平均每個項目需要合成5000-10000個化合物，并且這個階段需要與生物學家、藥理專家、毒理專家、制劑專家等緊密配合，進行各種性質測試、PK/PD及毒性測試。通過測試——修改結構——再測試——再修改結構，持續地改進性質，使得一個小分子可以盡可能地滿足成藥性的需求。如果一個小分子可以幸運地通過所有的測試，那真是鳳凰涅磐，就可以向臨床推進了。再一不小心，順利的通過3期臨床，新藥也就成功上市了。 優秀的人有他的特質，優秀的藥物同樣有。 1 PD 活性范圍0.1μmol/L~1μmol/L（酶活或細胞活性）范圍內 存在劑量與活性的相關性 2 PK 口服生物利用度>10% 消除半衰期≥30min 與CYP450低結合 在治療窗口下，幾乎無毒性 肝微粒體清除率＜23μL/min/mg 分布容積Vd＞0.5L/kg 血漿蛋白結合率＜99.5% 3 物理化學性質 相對分子量＜500 水溶性＞10μg/mL 脂水分配系數logP 0-3.0 4 候選化合物確定 候選化合物確定（任何一項出問題應停止藥物開發）： 藥效原則性應強于臨床藥物 優秀的藥代動力學性質（生物利用度、藥物分布、適宜的半衰期、較低的血漿結合率、與CYP450低結合） 良好的物理化學性質（水溶性、分配性、化學穩定性、多晶型） 安全性預實驗：致畸致突變、心臟hERG毒性、大鼠和犬的多劑量耐受性及蓄積性試驗 5 候選藥物確定后，新藥研發就進入開發階段（development），藥物開發第一階段的目標就是完成臨床前的毒理學研究，向藥監部門提交“實驗用新藥”（investigational new drug, IND ）申請。新藥開發需要多學科的協作，比如合成工藝（process chemistry），毒理學，藥理學，藥代動力學，制劑，等等各學科的協作，另外，所有專業都需要分析化學的支持。 1. 化學、制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC） 新藥開發工作的第一步是原料藥合成工藝研發（Process R & D），這是一個不斷改進、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線能夠實現毒理批合成，工藝研發部門就會采用。但隨著項目的推進，工藝部門會根據需要設計全新合成路線，開發合理生產工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業化的需求；同理，制劑部門首先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開發出商業化的制劑工藝。 2. 制劑開發 制劑開發是藥物研發的一個重要環節。早期制劑研究并不需要完整的處方開發，所有研究圍繞毒理學研究和一期臨床時方便給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。隨著項目推進，給藥方式和處方研究就越來越全面。比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開發為注射劑。有的藥對在胃酸里面會失去活性，就需要開發為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過制劑來部分解決這個問題。 3. 藥代動力學（Pharmacokinetics, PK） 了解藥物在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄（ADME），這些數據可以指導臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻率與劑量。 4. 安全性藥理（Safety Pharmacology） 證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性，同時評估藥物對療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經系統的影響。 5. 毒理研究（Toxicology） 毒理研究種類較多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效，尤其是對一些抗癌藥，有些耗時費錢的毒理實驗（如致癌性、生殖毒性）是可容許在臨床試驗階段再進行。 前面這些內容都統稱為臨床前研究，是藥物開發的第一階段。臨床前各個實驗的步驟可不是嚴格按照上述這個順序展開，而是一個相互包容、相互協調的關系。比如，原料藥工藝研發部門，完成毒理批樣品合成后，就必須立即開展合成路線的選擇，開發新的合成工藝，提供足夠量的原料藥以滿足制劑部門制劑研究用原料藥和9-12個月后開展I期臨床用藥的需求。 聲明：部分信息源于公眾號藥篩，轉載請務必注明本文來源及作者。 學如逆水行舟，不進則退； 心似平原走馬，易放難收。 |
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