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今天是第1782期日報。 今天日報的頭條，我們特別報道荷蘭格羅寧根大學傅靜遠教授團隊與合作者，在國際著名學術期刊 Cell 發表的題為 The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome 的最新研究。該研究特別從人腸道菌群的基因組成（genetic makeup）的角度，系統性地分析了間隔 4 年的腸道菌群的變化、穩定性和個體特異性，基于此建立了一種能準確識別宿主個體的菌群“指紋”，并深入挖掘了菌群、代謝物和宿主表型之間的關系。我們特別附上對該研究共同通訊作者傅靜遠教授的專訪，以饗讀者。 傅靜遠等Cell突破：從菌群基因層面，深挖人腸道菌群“指紋”和影響健康的機制Cell[IF:38.637] ① 分析338人間隔4年的腸道菌群，發現菌群的物種組成、代謝通路和基因組成存在一定的個體內變化和長期穩定性，多樣性較高的菌群有較高的穩定性；② 不同微生物物種的基因穩定性有差異，基于高個體特異性和穩定性的微生物基因組成特征構建菌群“指紋”，在2個隊列中均能準確判斷不同菌群樣本是否來自同一人；③ 鑒定出190個縱向的微生物-宿主表型關聯和519個微生物-血漿代謝物關聯，主要涉及心血管代謝特征、維生素B和尿毒素，菌群可通過血漿代謝物影響宿主表型；④ 菌群的抗生素耐藥性隨時間增加，或與吃肉和養殖業抗生素使用有關。 The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome 【主編評語】腸道菌群伴隨人的一生而改變，菌群的基因組成也處于動態的變化中，但相關研究還很缺乏。此外，盡管許多橫斷面研究報道了大量的菌群-宿主表型關聯，但這些關聯仍需在長期的縱向隊列中進行評估。為解決這些問題，荷蘭格羅寧根大學傅靜遠團隊與合作者在Cell發表的一項最新研究中，對Lifelines-DEEP隊列中的338人間隔4年的腸道菌群進行了系統性分析，特別從菌群的基因組成的層面，深入探索了腸道菌群隨時間的變化、穩定性和個體特異性，首次建立了主要基于菌群基因組成特征（SNP和SV）的菌群“指紋”，能準確判斷不同時間點的菌群樣本是否屬于同一人。該研究進一步分析了菌群與51個人體表型和1183個血漿代謝物之間隨時間變化的縱向關聯，并通過中介分析探究了三者的因果性關系，挖掘出特定微生物在心血管代謝疾病中的潛在作用機制。該研究還評估了抗生素耐藥和毒力因子基因在腸道菌群中的縱向變化，及其背后的可能原因。不論是在方法創新還是研究發現的信息量上，這項研究都非常值得專業人士關注！（@mildbreeze） 問：祝賀傅老師與團隊的這項重要工作在 Cell 發表！可否請您先介紹一下這項研究的由來和團隊成員的分工？ 答：我們團隊于 2012 年開始 Lifelines-DEEP 隊列的糞便采樣，開展腸道菌群研究，2016 年首先在 Science 上發表了橫斷面的腸道菌群與宿主健康、生活習慣及環境的關聯研究。 同時我們也意識到，腸道菌群會隨著時間的推移、環境的變化和宿主健康的發展也產生變化。利用這種變化的信息，縱向隊列研究可以對菌群-環境-健康之間的因果關系提供證據。但是，對于成年人而言，在一定時間內健康與環境因素相對穩定，因此縱向隊列的研究不得不需要比較長的時間才能看到變化。目前，長期縱向隊列研究目前還比較稀少。 借助于我們 Lifelines 隊列的長期跟蹤性，我們對 Lifelines-DEEP 隊列中隨機 338 名個體進行了 4 年后跟蹤采樣，從而完成了此次研究。 Lifelines-DEEP 的腸道菌群研究由我和 Alexandra Zhernakova 教授共同領導，我偏重于代謝和多組學聯合分析，而 Zhernakova 教授更偏重于免疫和宿主遺傳分析。這次研究工作由兩位來自中國的，非常優秀的博士生共同完成，擔任共同第一作者。陳連民同學主要負責 SNP 和代謝的分析，而王道明同學則負責了菌群的結構變異的分析。 問：您們這項研究可謂工作量和信息量巨大。可否請您從研究者的角度，介紹一下這項研究的主要亮點和突破？對于未來的腸道菌群研究以及大眾百姓的現實生活，有哪些啟示和借鑒意義？ 問：這項研究中報道的菌群“指紋”，可能有哪些應用價值和潛在的問題？ 問：這項研究中揭示了大量的菌群特征與血液代謝物和宿主健康表型之間的關聯，并表明代謝物可能在菌群對宿主的影響中起重要介導作用。可否請您舉例介紹其中幾個有意思的發現？ 問：請問您覺得與目前常用的基于菌群物種和代謝功能/通路的分析方法相比，這項研究中采用的基于菌群基因組成（如 SNP 和 SV）的分析方法，在研究菌群動態變化及其與宿主疾病的關系和機制方面，有哪些相同和不同之處？又有哪些優勢和劣勢？ 問：可否請您簡單介紹一下您和團隊未來的研究方向？ （采訪完，以下是今天日報的其他內容） Nature子刊：房剛團隊報道檢測細菌DNA甲基化新方法，助力菌群研究Nature Methods[IF:30.822] ① 現有的針對CpG 5mC（或少量具體序列）的納米孔測序檢測方法無法有效的檢測細菌中常見的三種DNA甲基化；② NanoDisco同時解決了利用納米孔測序全新發現DNA甲基化基序遇到的兩個根本問題：識別出甲基化類型和找到基序中具體被甲基化的堿基；③ 新方法有效處理PacBio測序和納米孔測序的一些本質區別，從而實現利用三種甲基化 (6mA, 4mC, 5mC) 更好地區分菌群中不同的細菌、關聯可移動原件和其宿主、以及檢測宏基因組組裝中的錯誤。 Discovering multiple types of DNA methylation from bacteria and microbiome using nanopore sequencing 【主編評語】美國紐約西奈山醫學院房剛課題組在Nature Methods發表文章，從各種各樣的細菌物種中生成了一個訓練數據集，并開發了一種名nanodisco的新方法，利用納米孔測序同時檢測多種細菌DNA甲基化基序，并利用細菌DNA甲基化多樣性增強菌群分析分辨率。（@劉永鑫-中科院-宏基因組） 簡化宏基因組測序實現菌株水平物種分類Microbiome[IF:11.607] ① 本文R包用于分析簡化宏基因組測序(RMS)數據，基于片段聚類和使用約束的普通最小二乘反卷積來估計所有菌群的相對豐度；② 模擬群落數據集顯示，即使16S 100%相同，且全基因組差異< 0.02，也具有清晰的分離菌株的潛力，這表明RMS具有非常高的分辨率；③ 作者比較了RMS和鳥槍測序，發現當群落中有許多非常密切相關的基因組時，得到了更好的豐度估計；④ 由嬰兒腸道的真實數據集表明RMS能夠檢測大腸桿菌隨時間變化的菌株多樣性梯度。 Reduced metagenome sequencing for strain-resolution taxonomic profiles 【主編評語】作為全鳥槍測序的替代方法，作者研究了使用簡化宏基因組測序（RMS）方法來評估菌群組成的方法。這涉及使用雙重消化的限制性相關DNA測序，這意味著僅對較小部分的基因組進行了測序。通過這種方法獲得的讀長集具有與擴增子和鳥槍法數據不同的特性，作者在 https://github.com/larssnip/microRMS 上以R包的形式提供了一個數據分析流程。作者發現，在菌株水平上解析菌群時，RMS是宏條形碼或鳥槍測序的良好替代方案。像鳥槍宏基因組學一樣，它需要一個良好的基因組參考數據庫，非常適合研究人類腸道或存在許多參考基因組的其他菌群。（@劉永鑫-中科院-宏基因組） Science子刊：無創測定胃腸道內的膽鹽水解酶活性的新方法Science Advances[IF:13.116] ① 開發一種基于超靈敏生物發光成像的方法，采用合成的 “膽鹽水解酶（BSH）活化的螢光素”探針，能快速、低成本地測定BSH活性；② 該方法可測量多種樣本（如酶、細菌、糞便）的BSH活性，還能用于活體動物的實時無創成像，以及評估小鼠和人整個胃腸道中的BSH活性；③ 該方法可用于益生菌的體內篩選、評估特定益生元對腸道菌群BSH活性的影響、對炎癥性腸病患者的臨床狀態進行無創診斷等。 Noninvasive imaging and quantification of bile salt hydrolase activity: From bacteria to humans 【主編評語】腸道菌群的膽鹽水解酶（BSH）在人類健康中有重要作用，但由于缺少測量其活性的測量方法，人們對BSH的功能研究受到了限制。Science Advances近期發表一項方法學研究，報道了一種能在多種生物學樣本和情境下測定BSH活性的方法，在益生菌和益生元研究以及臨床診斷等方面具有應用前景。（@mildbreeze） Nature子刊：基于生態學的算法，預測人腸道微生物間的互養作用Nature Communications[IF:12.121] ① GutCP是一種基于生態學的計算方法，結合了機器學習技術和微生物組生態學模型，能用于推斷和預測人腸道菌群中的微生物互養作用；② 基于72種人腸道微生物和221種代謝物，用GutCP預測出293個微生物互養作用，并繪制其網絡圖譜；③ 近65％的預測的微生物互養作用得到了基因組注釋的支持，為實驗提供了證據；④ 該方法或能極大地改善人類腸道微生物組現有模型的預測潛力，以及預測腸道代謝特征的能力。 Ecology-guided prediction of cross-feeding interactions in the human gut microbiome 【主編評語】互養作用是指一種生物利用另一種生物的代謝物來生長/生存的現象。在腸道菌群中，互養作用是不同微生物間建立相互作用的重要機制。Nature Communications近期發表的研究報道了一種能預測人腸道菌群中的微生物互養作用的算法，或能為建立基于宏基因組學和代謝組學的菌群內因果互作關系的模型，提供助力。（@mildbreeze） 翟齊嘯團隊：飲食和菌群如何調節腸道黏蛋白糖基化？（綜述）Carbohydrate Polymers[IF:7.182] ① 黏蛋白糖基化在調節腸道菌群、維持黏液屏障及免疫信號傳導等方面起著重要作用；② 宿主免疫等因素調節黏蛋白糖基化，IBD、大腸癌等腸道疾病伴隨著腸上皮特定糖基化改變；③ 腸道微生物通過脂多糖、黏附素、糖苷酶、代謝產物（SCFAs、色氨酸代謝物）等調節黏蛋白糖基化；④ 膳食成分（如脂肪、纖維、益生元、蛋白質和食品添加劑）會影響黏蛋白糖基化和黏膜穩態；⑤ 未來或可為IBD、大腸癌等患者提供靶向黏蛋白糖基化的個性化飲食以輔助治療。 The effects of diet and gut microbiota on the regulation of intestinal mucin glycosylation 【主編評語】江南大學翟齊嘯團隊近期在Carbohydrate Polymers發表綜述，探討了腸道的黏蛋白糖基化在腸道疾病中的作用，重點總結了影響宿主免疫、腸道菌群和飲食等因素對黏蛋白糖基化的影響，并對基于黏蛋白糖基化的個體化干預進行了展望，推薦專業人士參考。（@mildbreeze） 國內團隊：大麥葉通過菌群產物緩解結腸炎Microbiome[IF:11.607] ① 大麥葉（BL）可改善結腸炎模型小鼠的結腸炎癥和腸道菌群失調（抑制細菌豐富度和多樣性下降，變形桿菌/腸桿菌豐度增加）；② 同時，代謝譜分析表明，在BL誘導的代謝重編程中，糖酵解通路富集；③ BL促進腸道菌群（如乳桿菌）衍生物肌苷的富集，肌苷可通過PPARγ通路作用于結腸上皮細胞，進而對結腸起到保護作用；④ 外源性肌苷補充可通過PPARγ通路產生與BL類似的保護作用，而抑制PPARγ信號可消除BL的保護作用。 Gut microbiota-derived inosine from dietary barley leaf supplementation attenuates colitis through PPARγ signaling activation 【主編評語】大麥葉在中藥中的應用歷史悠久，對腸道功能具有潛在的促進作用。然而，其作用機制尚不清楚，中國農業大學陳芳團隊的一項研究結果表明，大麥葉可促進腸道菌衍生物肌苷的產生，肌苷可通過PPARγ通路作用于結腸上皮細胞，進而對結腸起到保護作用，外源補充肌苷也可起到同樣的效果，該研究發現一種新的可通過菌群衍生物肌苷治療結腸炎的方案。（@Vera） 南京中醫藥大學：腸道菌群與更年期動脈粥樣硬化Gut Microbes[IF:7.74] ① 高脂喂養導致卵巢ApoE?/-小鼠（M鼠）出現明顯動脈硬化、脂肪肝和高脂血癥，脂質代謝和轉運相關酶的mRNA水平分別升高和降低，而移植正常飲食的小鼠或經雌激素處理的M鼠的糞便可改善上述變化；② 與高脂喂養的未去卵巢小鼠相比，M鼠血漿中的膽固醇酯、甘油三酯、磷脂等脂代謝產物豐度更高，且腸道菌群多樣性和組成明顯改變，而補充雌激素可逆轉上述變化；③ 腸道菌群和脂質代謝產物顯著相關，表明血脂變化或與腸道菌群的破壞有關。 The gut microbiota during the progression of atherosclerosis in the perimenopausal period shows specific compositional changes and significant correlations with circulating lipid metabolites 【主編評語】動脈粥樣硬化（AS）在圍絕經期加重，顯著增加心血管疾病的發病率，腸道菌群的破壞與AS或絕經有關，但在圍絕經期與AS相關的腸道菌群的具體變化在很大程度上仍不清楚。近期南京中醫藥大學卞慧敏、單進軍與研究團隊在Gut Microbes發表了關于圍絕經期動脈粥樣硬化進程中腸道菌群變化及其與循環脂質代謝產物關聯的研究，并提示對于圍絕經期補充雌激素可能對腸道細菌和脂質代謝產生有益作用。（@mildbreeze） 國內團隊：抗生素可損害腸屏障和肝臟抗病毒免疫Frontiers in Immunology[IF:5.085] ① 共生腸道菌群可保護腸外器官的免疫防御能力；② 抗生素導致的腸道菌群減少會削弱宿主的抗病毒免疫反應并改變乙型肝炎病毒（HBV）感染的結局；③ 抗生素導致腸道菌群減少使結腸上皮的完整性受損， 共生細菌可以轉移到肝臟 ；④ 肝臟中T細胞的抗病毒功能受損，這部分依賴于PD-1表達的增強，而且HBV的免疫清除受到阻礙；⑤ 腸道菌群減少延長了小鼠的HBV感染；⑥ 抗生素導致的腸道菌群減少損傷了腸道屏障功能，抑制肝臟中T細胞的抗病毒免疫反應。 Depletion of Gut Microbiota Impairs Gut Barrier Function and Antiviral Immune Defense in the Liver 【主編評語】抗生素引起的腸道微生物群減少可損害宿主抗病毒免疫反應并改變乙型肝炎病毒（HBV）的感染結果。然而，腸道微生物群如何調節肝臟的抗病毒免疫反應仍不清楚。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的Wang Junzhong和王寶菊與團隊在Frontiers in Immunology上發表文章，發現抗生素的使用導致腸道微生物群減少，破壞腸道屏障的完整性，共生菌轉移到肝臟，肝臟中T細胞的抗病毒反應被抑制，導致HBV感染延長。這提示我們謹慎使用抗生素。（@愛的抉擇） 感謝本期日報的創作者：mildbreeze，劉永鑫-中科院-宏基因組，Sophia，Chengkai，大力，lzm，臨床營養陳彬林，orchid |
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