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癌癥產(chǎn)生耐藥性的主要問題之一是鑒別腫瘤中原本就存在的突變還是全新出現(xiàn)的突變？” 德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心研究人員最近在《癌癥發(fā)現(xiàn)》發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果：之前研究人員認(rèn)為的黑色素瘤患者接受靶向治療組合后才出現(xiàn)的一種強(qiáng)大的耐藥性突變，其實(shí)在治療前就一直潛伏在腫瘤中，而突變?cè)谥委熼_始之前就開始妨礙治療。 研究人員分析了治療前和治療過程中采集的一系列活檢樣本，發(fā)現(xiàn)治療前就已有的突變，然后試圖開發(fā)出新的治療方法，減少突變對(duì)治療的妨礙。 研究團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)導(dǎo)是轉(zhuǎn)化分子病理學(xué)助理教授Lawrence Kwong博士，旨在尋找腫瘤對(duì)MEK和CDK4抑制劑組合產(chǎn)生的抵抗機(jī)制，以治療NRAS基因突變的黑色素瘤。 研究人員本以為，PIK3CA基因突變是獲得性耐藥變異是治療開始后才出現(xiàn)的。通過對(duì)治療前活檢的重新分析，Kwong及同事確定，雖然PIK3CA基因突變非常罕見，但治療前就已經(jīng)存在，隱藏在腫瘤的一側(cè)。 PIK3CA變異體開始罕見，迅速擴(kuò)大 “我們的研究是首個(gè)高分辨率測(cè)量治療前腫瘤活檢組織多個(gè)區(qū)域，通過六份活檢組織，追蹤多年治療過程中的耐藥突變”Kwong說， “可以說，這種突變一開始非常罕見，但是隨著MEK / CDK4抑制劑的使用，大量非耐藥細(xì)胞被殺死，含突變的細(xì)胞數(shù)量迅速增加。” 這一發(fā)現(xiàn)有助于證實(shí)這種之前就存在的突變可能一直潛伏在患者的腫瘤中，即使治療前的數(shù)量只有的10%，但仍然快速引起腫瘤耐藥性。這也說明了，其他患者腫瘤中，可能存在更罕見的突變，只是目前的檢測(cè)率技術(shù)檢測(cè)不到。 Kwong博士說：“目前，如果我們?cè)谥委熀蟀l(fā)現(xiàn)一種抗性突變，我們通常不知道這是腫瘤出現(xiàn)新突變，或者本來就存在但未被檢測(cè)到的突變。 Kwong博士指出，了解這種差異可以指導(dǎo)現(xiàn)有的治療，以使其更有效。如果要鑒別腫瘤的罕見突變孤立在某區(qū)域，我們就需要改進(jìn)分析活檢的方法，以便發(fā)現(xiàn)這種突變。 在15-20％的黑色素瘤中會(huì)出現(xiàn)NRAS突變，而使用MEK / CDK4組合治療，通常一開始對(duì)這些腫瘤有效，但隨后就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。 一開始腫瘤有應(yīng)答，然后卻迅速進(jìn)展 一名59歲III期女性惡性黑色素瘤患者，腫瘤中發(fā)現(xiàn)NRAS突變。她參加了結(jié)合MEK和CDK4抑制劑治療的臨床試驗(yàn)。一開始出現(xiàn)部分應(yīng)答，腫瘤負(fù)荷減少39％，但此后，腫瘤迅速產(chǎn)生對(duì)治療的抗性，腫瘤進(jìn)展并擴(kuò)散。 治療后抗性腫瘤的全外顯子組測(cè)序顯示，腫瘤細(xì)胞有PIK3CA突變，而這種突變是促進(jìn)腫瘤生長。僅在治療開始后16天后，就檢測(cè)到突變，因此，Kwong及同事決定，重新檢查對(duì)腫瘤的活檢樣本，但是這個(gè)樣本只采集了單個(gè)區(qū)域的腫瘤細(xì)胞，治療前的預(yù)處理活檢沒有發(fā)現(xiàn)PI3KCA突變。 通過使用David Zhang博士開發(fā)的擴(kuò)增方法，研究小組檢測(cè)了活檢樣本的七個(gè)區(qū)域，并在三個(gè)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA突變。腫瘤中本就存在的突變很罕見，且位置上分散，因此，很難通過對(duì)單個(gè)區(qū)域的取樣檢測(cè)出突變。 研究結(jié)果還表明，如果對(duì)腫瘤進(jìn)行多區(qū)域采樣，會(huì)有助于發(fā)現(xiàn)治療前存在的耐藥細(xì)胞。但是，這種方法目前還不具有成本效益。Kwong博士說，隨著技術(shù)的發(fā)展，多區(qū)域采樣可能會(huì)變得更加實(shí)用。 在腫瘤出現(xiàn)耐藥性后，還可以通過分離血液中的循環(huán)無細(xì)胞DNA來檢測(cè)PIK3CA突變，而液體活組織檢查目前在發(fā)展，PIK3CA突變或許可以是檢測(cè)的一個(gè)潛在目標(biāo)。 S6提供了一個(gè)共同的目標(biāo) 簡單地在MEK / CDK4組合中添加PIK3CA抑制劑，可能毒性太大。因此，研究小組分析了300種蛋白質(zhì)，以求找到一個(gè)靶標(biāo)，同時(shí)靶向三種途徑中的兩個(gè)及兩個(gè)以上。 他們發(fā)現(xiàn)一種名為S6的蛋白質(zhì)是所有這三種促癌途徑的唯一“共同點(diǎn)”。用S6抑制劑治療小鼠，使它們重新對(duì)MEK / CDK4組合治療敏感，減少攜帶PIK3CA突變黑素瘤的耐藥性。 Kwong博士表示，尚未開發(fā)出可用于人體的S6抑制劑優(yōu)化版，但他們的研究結(jié)果指出了人類藥物開發(fā)的潛在目標(biāo)。 這項(xiàng)研究由安德森癌癥中心黑色素瘤“登月”計(jì)劃資助 ，屬于安德森癌癥中心腫瘤“ 登月”計(jì)劃的一部分。 來源： https://www./newsroom/2018/03/deeper-look-at-biopsy-exposes-mutation-ready-to-ambush-drug-combination.html
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