【原】盤點2021上市的抗體新藥-（4）amivantamab-vmjw

小藥說藥 2021-08-04

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概況

2021年5月21日，美國食品和藥物管理局（FDA）首次批準了amivantamab-vmjw（商品名RYBREVANT），用于治療在接受含鉑化療期間或之后病情進展、表皮生長因子受體（EGFR）基因第20號外顯子有插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。amivantamab是一種同時靶向EGFR和cMET的雙特異性抗體，它不但能夠阻斷配體與EGFR和MET的結合，促進受體降解，而且可以觸發抗體依賴性細胞性細胞毒性。值得一提的是，amivantamab是FDA批準的用于治療EGFR外顯子20插入突變的首個靶向治療藥物。此次批準，是基于I期CHRYSALIS研究（NCT02609776）的積極結果。amivantamab的推薦劑量基于基線體重，前4周每周一次給藥，第一次給藥分2天給完，4周后維持每2周一次給藥。

amivantamab由強生旗下楊森制藥開發，amivantamab的生產和開發使用了Genmab的DuoBody技術平臺。

藥效學與藥代動力學

Amivantamab是一種可以同時結合EGFR和MET胞外區的雙特異性抗體。在體外和體內研究中，amivantamab能夠通過阻斷配體結合和在外顯子20插入突變模型中降解EGFR和MET來破壞EGFR和MET信號功能，EGFR和MET在腫瘤細胞表面的存在也使得免疫效應細胞（如自然殺傷細胞和巨噬細胞）分別通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和吞噬機制靶向腫瘤細胞進行殺傷。

在350-1750mg的劑量范圍內（最大批準推薦劑量的0.25-1.25倍），Amivantamab暴露量成比例增加。第9次輸注時，Amivantamab的濃度達到穩定狀態。穩態下的累積比為2.4。amivantamab的平均分布容積(± SD）為5.13(±1.78）升。平均消除率為360(±144）mL/天，終端半衰期為11.3(±4.53）天。

臨床試驗

CHRYSALIS是一項多中心、開放標簽、多隊列臨床I期試驗，在局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中對amivantamab進行了評估。這項研究入組患者包括局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，其EGFR外顯子20插入突變在鉑類化療時或化療后有進展。未經治療的腦轉移患者和在過去2年內需要長期使用類固醇或其他免疫抑制劑治療有ILD病史的患者被排除在本研究外。

患者接受amivantamab 1050 mg（基線體重<80 kg）或1400 mg（基線體重≥80 kg），每周一次，持續4周，然后每2周一次，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。主要療效指標是根據實體瘤療效評價標準（recistv1.1）通過盲法獨立中心評價（BICR）的總有效率（ORR）以及響應持續時間（DOR）、臨床受益率、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

結果顯示，在鉑后療效隊列（n=81）中，ORR為40%（n=32，95%CI: 29-51），其中3例（4%）實現完全緩解（CR）、29例（36%）實現部分緩解（PR）。在病情實現緩解的患者中，緩解表現持久，中位DOR為11.1個月（95%CI:6.9-未達到[NE]）。其中20例患者（63%）緩解持續≥6個月。中位PFS為8.3個月（95%CI:6.5–10.9）、中位OS為22.8個月（95%CI:14.6-未達到[NE]）。臨床受益率（≥PR或病情穩定≥11周）為74%（95%CI:63-83）。

不良反應

在接受RP2D劑量amivantamab治療的患者（n=114）中，最常見的治療期間出現的不良事件（TEAE）是皮疹（86%）、輸液相關反應（IRR，66%）、甲溝炎（45%）。其他不良事件為口腔炎（21%）和瘙癢（17%）。35%的患者報告≥3級不良事件，其中16%被認為與治療相關，最常見的是皮疹（4%）和IRR（3%）。未報告與治療相關的死亡。導致劑量減少和停藥的治療相關不良事件分別為13%和4%。