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研究背景 翻譯后組蛋白修飾是表觀遺傳調控機制層次結構的一部分。近年來發現了多種來源于細胞代謝物的組蛋白酰化標記，如丙?；?、丁酰化、2-羥基異丁?；?、琥珀?；?、丙二酰化、戊二?；投辊；挺?羥基丁?；?。 乳酸化修飾 (lactylation) 為芝加哥大學趙英明教授團隊于2019年在Nature雜志首次報道的一種組蛋白翻譯后修飾，糖酵解衍生的乳酸被鑒定為組蛋白乳酸化的底物，并且組蛋白賴氨酸 (K) 殘基的乳酸衍生乳酸化 (la) 已被確定為直接刺激染色質基因轉錄的表觀遺傳修飾。后續研究進一步證實，組蛋白乳酸化可調節巨噬細胞 M1/2 極化、體細胞重編程和腫瘤發生。然而，目前有關乳酸化修飾的研究尚處于初期階段，其對于更多疾病和生命活動的具體調控機制尚待進一步發掘。 腫瘤微環境（TME）是一個復雜的生態系統，包含具有促腫瘤和抗腫瘤作用的適應性和先天免疫細胞，顯著影響免疫療法的結果。腫瘤浸潤髓系細胞 (TIM) 是參與腫瘤免疫逃逸的關鍵細胞群，其功能受多種表觀遺傳機制的調節。RNA N6-甲基腺苷 (m6A) 修飾是 mRNA 中最豐富的修飾，主要由甲基轉移酶復合體 (MTC) 進行催化，而METTL3 主要作為復合物中的催化核心發揮重要作用。越來越多的證據表明，m6A 修飾在調節多種細胞功能中起著關鍵作用。同時，小分子抑制劑靶向 m6A 修飾劑（例如靶向 METTL3和 FTO）在急性髓性白血病（AML）中表現出強烈的抗腫瘤反應，這些發現提出了關于 TIM 中的m6A甲基化是否調節免疫抑制表型的問題，然而m6A 修飾在控制TIM功能中的精確調控模式仍然知之甚少。  研究成果 2022年3月22日，浙江大學基礎醫學院/良渚實驗室王青青教授、來利華副教授與浙大醫學院附屬二院丁克峰教授團隊合作于Molecular Cell雜志（IF 17.19）在線發表“Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells”研究論文，揭示腫瘤微環境中積累的乳酸通過誘導組蛋白乳酸化修飾上調腫瘤浸潤髓系細胞（TIMs）中RNA甲基轉移酶 METTL3 表達，提高其 m6A 修飾水平，促進其免疫抑制功能，進而導致腫瘤免疫逃逸。  原文鏈接： https://www./science/article/abs/pii/S1097276522002076?via%3Dihub 研究團隊對結腸癌患者的組織樣本進行分析發現，TIMs 中METTL3的表達上調與結腸癌患者的不良預后相關。動物實驗發現，METTL3 的髓系缺乏會顯著減弱小鼠的腫瘤生長。通過RNA-seq、m6A 甲基化免疫共沉淀測序等實驗手段進行分析，發現METTL3 介導 TIM 中 Jak1 mRNA 的 m6A 修飾，m6A-YTHDF1 軸增強 JAK1 蛋白翻譯效率和隨后的 STAT3 磷酸化。隨后進一步探究METTL3的表達升高的上游機制，發現腫瘤微環境中積累的乳酸通過 H3K18 乳酸化有效誘導 TIM 中的 METTL3 上調，并且課題組在 METTL3 的鋅指結構域中發現了兩個乳酸化修飾位點，這能夠幫助 METTL3 捕獲目標 RNA并催化 m6A 修飾的發生。該研究揭示了乳酸化修飾-METTL3-JAK1-STAT3 調節軸能夠有效誘導 TIM 的免疫抑制功能，強調了乳酸化驅動的 METTL3 介導的 RNA m6A 修飾對于促進 TIM 的免疫抑制能力的重要性，并提出了METTL3 抑制劑有潛力成為結直腸癌 (CRC) 的新型免疫治療策略。  組蛋白乳酸化促進腫瘤免疫逃逸 腫瘤微環境中的乳酸是誘導RNA甲基轉移酶METTL3表達和功能的關鍵因素。METTL3 介導的m6A 修飾有效增強腫瘤浸潤性骨髓細胞的免疫抑制功能，促進腫瘤免疫逃逸 研究亮點 1、H3K18 乳酸化增加腫瘤浸潤髓系細胞中 METTL3 的表達 2、METTL3 介導的對 Jak1 mRNA 的 m6A 修飾促進其蛋白質翻譯 3、METTL3/m6A/JAK1/STAT3軸增強髓系細胞的免疫抑制功能 4、METTL3 鋅指結構域的乳酸化增強了其對 m6A修飾 RNA 的捕獲 5、METTL3 抑制劑或可成為結直腸癌的新療法 2021年度國自然醫學部國自32大科研熱點的中標數統計如下：
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