【有機】Science后再發Nat. Chem.：17個結構多樣性pleuromutilin類抗生素的全合成

子孫滿堂康復師 2022-11-02 發布于黑龍江

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導讀：

最近，美國耶魯大學（Yale University）Seth B. Herzon教授課題組報道了一種通用的全合成路線，能夠實現17個結構多樣性pleuromutilins類抗生素的高效合成。該全合成路線采取的關鍵反應包括：1）以乙烯基Wolff重排為關鍵反應構建C9位季碳立體中心；2）以非對映選擇性丁炔基化構建C14位二級醇羥基；3）以exo-選擇性鎳催化還原環化構建8元環。作者還通過生物活性研究對構效關系進行了評估。相關研究成果發表在近期的《自然-化學》上（Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-01027-7）。

背景介紹（Fig. 1）：

耐藥性細菌病原體的快速出現使得新穎抗菌藥物的化學全合成顯得愈來愈重要。截短側耳素類抗生素pleuromutilin（1）是一種三環二萜類抗生素，是從Clitopilus屬擔子菌中分離出的真菌代謝產物（Fig. 1a）。研究顯示該二萜類化合物對革蘭氏陽性菌具有強效的抑制活性，且不易與其它蛋白質合成抑制劑產生交叉耐藥性。Pleuromutilin類抗生素也存在缺陷，包括：1）口服利用度低；2）C8位易被細胞色素P450酶氧化而導致失活。因此，合成更多pleuromutilin類抗生素并進行生物活性研究具有重要意義。

瑞他帕林retapamulin（3）和來法莫林lefamulin（4）是兩個成功的pleuromutilin類抗生素臨床半合成新藥（Fig. 1a）。但是，相比研究廣泛的四環素類、大環內酯類、鏈陽霉素類和林可酰胺類抗生素，pleuromutilin類抗生素的研究不夠深入。Sorensen組在2011年報道了多種重要的pleuromutilin類衍生物的制備，但這些衍生物只具有中等的生物活性（Chem. Sci. 2011, 2, 1258–1261）。耶魯大學Seth B. Herzon課題組曾在2017年報道了(+)-pleuromutilin（1）和12-epi-pleuromutilin（2）的全合成（Fig. 1b, Science 2017, 356, 956）。但該合成路線也存在局限性，包括：1）6參與的Nagata氫氰化反應沒有普遍性；2）8和9的偶聯反應底物普適性差；3）構建好8元環后再構建C14位季碳立體中心挑戰性極大；4）路線效率不高。為此，該課題組在最近報道了一種新的通用合成路線，能夠解決存在的這些問題。

（Fig. 1，來源：Nat. Chem.）
17個衍生物的全合成（Fig. 2-4）：

（圖1, 來源：Org. Lett. 2017, 18, 4980–4983）

鑒于調整pleuromutilin（1）C12位基團會對生物活性產生重要影響，且12去甲基衍生物具有和1相同的構象（Fig. 2f），因此作者將12-去甲基衍生物作為合成目標來簡化合成計劃。首先通過組內已報道的合成路線規模化制備起始原料6（圖1）。如Fig. 2a所示，6經皂化反應和重氮化反應轉化成化合物11。11在Arndt–Eistert增碳反應條件下反應，得到增碳產物12（47%）和乙烯基Wolff重排產物13（50%）。13可能是通過協同的[2,3]-重排或分子內環丙烷化-碎片化反應機理生成（Fig. 2b）。13經立體選擇性氫氰化反應，高選擇性得到化合物18（d.r. > 20:1）。18經乙二醇保護-立體選擇性甲基化高選擇性得到化合物19（d.r. > 20:1, X-ray）。碘甲烷是從(Z)-烯醇化物25中位阻較小的烯烴α-面進攻（Fig. 2d）。19經DIBAL-H還原酯基和氰基，得到化合物20。20經篩選出的丁炔基化反應條件（Table S1 in SI），以高產率和高選擇性得到化合物21（81%, d.r. = 37:1），構建起C14位立體中心。該丁炔基化反應是通過如圖2所示反應機理，經六元環過渡態，在羰基位阻較小的α-面發生加成反應。作者同時對該丁炔基化反應進行了底物拓展，高產率和高選擇性地得到8種C12位含不同炔基的衍生物27-34（Fig. 3a）。21經IBX選擇性氧化一級醇羥基、exo-選擇性鎳催化還原環化反應、引入乙醇酸片段22、脫去TES保護基4步反應轉化成化合物23，構建起8元環。23可以經Crabtree加氫還原、磺酸酯置換、脫去乙二醇保護基，轉化成pleuromutilin的衍生物24（Fig. 2c）。24的絕對構型可通過其酯水解產物26的X-單晶衍射分析確定（Fig. 2e）。23也可經Crabtree加氫還原、和36發生磺酸酯置換、脫去Boc保護基轉化成lefamulin（4）的C12位去甲基化衍生物37（Fig. 3b）。至此，作者成功開發了一種新的通用合成路線，為后期開展骨架修飾pleuromutilin類衍生物合成奠定了基礎。

（Fig. 2，來源：Nat. Chem.）
（Tabel S1 in SI, 來源：Nat. Chem.）
（圖2, 來源：Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2295–2300）
（Fig. 3，來源：Nat. Chem.）

Pleuromutilin類抗生素易發生C8位代謝氧化而失活，因此作者計劃對其核心骨架中6元環進行結構修飾，包括：1）6元環C7位加烷基取代基（Fig. 3c）；2）6元環縮環至5元環或8元環縮環至7元環（Fig. 4），以阻礙C8位代謝氧化的發生。所修飾的骨架化合物再經新開發的通用合成路線，可以高效轉化成難以通過半合成獲取的pleuromutilin骨架修飾類衍生物。

如Fig. 3c所示，以(+)-pulegone為原料，經3步反應轉回為已知物38。38經去飽和化反應得到烯酮39，39經硅促進、銅催化的1,4-加成轉化成單一構型產物40。40經環丙烷化-氯化鐵促進的擴環反應-加氫還原反應得到化合物42。42經如圖1所示的5元環合成方式，轉化成雙環烯酮化物43。以Fig. 2a-2b和Fig. 3b中開發出的通用合成路線為基礎，43經類似的15步反應成功轉化成lefamulin的C7位甲基化衍生物45，詳細合成路線見Fig. S1 in SI。

（Fig. S1 in SI，來源：Nat. Chem.）

如Fig. 4a所示，化合物38經格氏試劑加成-酸促進的重排反應得到化合物46。46經通用合成路線中類似的14步反應轉化成化合物49（Fig. S2-S3）。49可以經還原-引入側鏈-酸脫保護基3步反應轉化成(11R)衍生物51。49也可以先經Mitsunobu反應反轉C11位構型，再經3步反應轉化成lefamulin的6元環縮環衍生物55和56。

（Fig. 4，來源：Nat. Chem.）
（Fig. S2 in SI，來源：Nat. Chem.）
（Fig. S3 in SI，來源：Nat. Chem.）

如Fig. 4b和Fig. S4所示，化合物20經3步反應得到化合物57。57經鎳催化還原環化反應轉化成化合物58。58經6步通用合成反應即可轉化成8元環縮環衍生物59。

（Fig. S4 in SI，來源：Nat. Chem.）

同時，作者通過氨基化、三氮唑化、環氧化等反應開展了后期結構修飾，得到9個新的C12位結構修飾衍生物63-71，詳細合成路線見Fig. S5-S7。

（Fig. S5 in SI，來源：Nat. Chem.）
（Fig. S6 in SI，來源：Nat. Chem.）
（Fig. S7 in SI，來源：Nat. Chem.）

生物活性研究（Fig. 5）：

最后，作者開展生物活性研究和構效關系評估。研究的衍生物包括：lefamulin（4）、可以通過半合成得到的衍生物60-62、新合成的衍生物63-71、37、45、51、55、56、59、24、72。通過如Fig. 5所示生物活性研究，作者得出如下結論：1）C12位基團為直立鍵會降低生物活性（66）；2）改變8元環的構象會影響細胞吸收或核糖體結合，使衍生物不具有生物活性（69-70）；3）C7位甲基化衍生物45和縮環衍生物51、55、56、59也基本都無生物活性；4）不含極性側鏈的衍生物24也無活性，證明衍生物含有極性側鏈的重要性。

（Fig. 5，來源：Nat. Chem.）

總結：

總之，Seth B. Herzon教授課題組通過一種通用全合成路線，高效合成17個結構多樣性pleuromutilins類抗生素，并通過生物活性研究確定構效關系。作者后期將進一步開展結構修飾，以期解決長期存在的口服利用低和代謝穩定性問題。

論文信息：

Total synthesis of structurally diverse pleuromutilin antibiotics

Olivia Goethe, Mikaela DiBello and Seth B. Herzon*

Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-01027-7

來源：CBG資訊