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《自然·遺傳學(xué)》:讓癌細(xì)胞“瘋”死!科學(xué)家首次證實(shí),過度激活促癌通路會(huì)殺死癌細(xì)胞

 子孫滿堂康復(fù)師 2023-10-14 發(fā)布于黑龍江

來源:奇點(diǎn)糕 2023-10-13 14:04

美國(guó)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所的William R. Sellers團(tuán)隊(duì),找到了一個(gè)反其道而行之的抗癌新思路!

美國(guó)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所的William R. Sellers團(tuán)隊(duì),找到了一個(gè)反其道而行之的抗癌新思路!

 

怎么個(gè)“反”呢?

 

我們都知道,抑制致癌信號(hào)通路是精準(zhǔn)癌癥治療的重要策略。使用小分子抑制劑免疫抑制劑等方法抑制異常活化的促癌通路,可以阻止腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散。目前這種策略在多種癌癥類型中取得突破,同時(shí)也存在著明顯局限性,比如有些靶點(diǎn)難以成藥或治療耐藥、有毒性等。

 

而William R. Sellers團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),如果反向操作,過度激活WNT促癌通路,可以在異種移植瘤小鼠模型和患者來源類器官中產(chǎn)生強(qiáng)勁的抗腫瘤效果,抑制結(jié)直腸癌腫瘤生長(zhǎng)。

 

文章于近日發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》期刊上[1]。

 

論文首頁截圖

 

我們往往更關(guān)注于如何抑制致癌信號(hào)通路,但已有不少研究表明,就如同正常細(xì)胞會(huì)因?yàn)榇侔┩樊惓<せ疃l(fā)生應(yīng)激反應(yīng)和增殖停滯,腫瘤細(xì)胞可能也無法容忍已經(jīng)激活的致癌信號(hào)通路進(jìn)一步激活,導(dǎo)致其生存受影響。

 

此次,研究者們通過功能增益GOF(Gain-of-Function)相關(guān)蛋白表達(dá)來過度激活MAPK、PI3K、WNT促癌通路。他們?cè)诖蠹s500個(gè)腫瘤細(xì)胞系中進(jìn)行驗(yàn)證,這些細(xì)胞系都有獨(dú)特的DNA條形碼。

 

結(jié)果顯示,使MAPK通路中的ERK2蛋白過表達(dá),引起MAPK通路過度激活,會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制。發(fā)生BRAF基因突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)此最為敏感,發(fā)生RAS突變的腫瘤細(xì)胞則不太敏感。

 

進(jìn)一步研究表明,腫瘤細(xì)胞對(duì)ERK2過度激活的敏感性,與細(xì)胞內(nèi)磷酸化MEK(p-MEK)基線水平之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān)性。發(fā)生BRAF基因突變的腫瘤細(xì)胞中p-MEK基線水平最高。

 

腫瘤細(xì)胞中MAPK通路過度激活時(shí)生長(zhǎng)受抑制

 

與之相似,通過使AKT1E17K過表達(dá)來過度激活PI3K通路,也會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。攜帶PIK3CA或PTEN基因突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)AKT1E17K過表達(dá)更為敏感,尤其是同時(shí)攜帶這兩種基因突變的腫瘤細(xì)胞。

 

另外。三組子宮內(nèi)膜癌患者大型隊(duì)列結(jié)果顯示,有30%的患者同時(shí)具有PIK3CA和PTEN基因突變。在體外實(shí)驗(yàn)中,研究者們發(fā)現(xiàn),誘導(dǎo)AKT1E17K過表達(dá)可以明顯抑制PIK3CA/PTEN基因雙突變的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系(HEC6、RL952、HEC151)生長(zhǎng),而不會(huì)導(dǎo)致PIK3CA/PTEN基因皆為野生型的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系(SNU685)生長(zhǎng)受損。這為子宮內(nèi)膜癌的精準(zhǔn)治療提供了一個(gè)策略。

 

過度激活PI3K通路可以顯著子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長(zhǎng)

 

通過使β-連環(huán)蛋白過表達(dá)來過度激活WNT通路,對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有同樣的抑制效果,攜帶APC突變的腫瘤細(xì)胞系敏感性最強(qiáng)。

 

據(jù)統(tǒng)計(jì),80%的結(jié)直腸癌患者攜帶APC基因突變。研究者們利用結(jié)直腸癌小鼠模型和結(jié)直腸癌患者來源的類器官進(jìn)行探索,發(fā)現(xiàn)過表達(dá)β-連環(huán)蛋白可以顯著減緩腫瘤生長(zhǎng)。

 

值得注意的是,正常情況下,APC基因編碼的蛋白、CSNK1A1基因編碼的蛋白等,會(huì)與β-連環(huán)蛋白結(jié)合形成復(fù)合物,促使β-連環(huán)蛋白被降解;當(dāng)APC或CSNK1A1基因功能缺陷時(shí),細(xì)胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白無法被降解并積累,WNT促癌通路激活。因此,針對(duì)攜帶APC基因突變的結(jié)直腸癌的治療策略,主要集中在抑制β-連環(huán)蛋白這件事上。

 

在這里,研究者們觀察到,除了過表達(dá)β-連環(huán)蛋白,干脆將攜帶APC突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞中的APC基因敲低表達(dá),也會(huì)導(dǎo)致小鼠或類器官的腫瘤細(xì)胞死亡。另一方面,體外實(shí)驗(yàn)中敲除結(jié)直腸癌細(xì)胞系的CSNK1A1基因,同樣能夠增加對(duì)β-連環(huán)蛋白過表達(dá)的敏感性。

 

這些意味著,通過干預(yù)破壞β-連環(huán)蛋白降解復(fù)合物,從而引發(fā)WNT信號(hào)通路進(jìn)一步激活,可能對(duì)于攜帶APC突變的結(jié)直腸癌患者來說是步妙棋。

 

β-連環(huán)蛋白過表達(dá)或APC基因敲除,都可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)

 

總體來說,許多精準(zhǔn)癌癥療法通過抑制癌癥信號(hào)通路來發(fā)揮作用。然而,這項(xiàng)研究揭示了一種反常識(shí)的治療策略,即通過強(qiáng)制過度激活促癌通路,實(shí)現(xiàn)選擇性地抑制攜帶不同突變的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),為精準(zhǔn)癌癥治療提供了十分巧妙的新思路。當(dāng)然,未來也需要檢驗(yàn)這種過度激活會(huì)對(duì)正常組織穩(wěn)態(tài)造成哪些影響。

 

物極必反、否極泰來,腫瘤細(xì)胞你也逃不過這條規(guī)律!

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