Cell子刊：陳佩文團隊發現膠質母細胞瘤治療新靶點——蛋白酶LGMN

子孫滿堂康復師 2023-10-25 發布于黑龍江

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來源：生物世界 2023-10-24 08:56

近日，美國西北大學

近日，美國西北大學陳佩文團隊在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發表了題為：Hypoxia-driven protease legumain promotes immunosuppression in glioblastoma 的研究論文。

該研究發現，LGMN是腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中高度表達的關鍵蛋白酶，并且在膠質母細胞瘤（GBM）標志性的缺氧腫瘤微環境下被缺氧誘導因子1-α（HIF1α）轉錄上調。在GBM小鼠模型中，LGMN的增加是TAM免疫抑制極化所必需的，并且抑制HIF1α-LGMN軸會損害腫瘤生長，減少免疫抑制TAM，增強CD8+T細胞的浸潤和活化，提高抗PD-1治療的抗腫瘤效果。

總的來說，該研究發現并揭示了HIF1α-LGMN軸在調節膠質母細胞瘤的免疫抑制中發揮的關鍵作用及機制，表明其可作為提高GBM免疫治療有效性的新靶點。

蛋白酶與各種癌癥類型的腫瘤進展有關。最初，它們被認為是促進腫瘤侵襲的蛋白水解酶，因為它們具有降解細胞外基質（ECM）的腫瘤相關蛋白水解活性。然而，越來越多的證據表明，蛋白酶在遷移、粘附、凋亡、增殖、衰老、自噬和血管生成等多個過程中發揮著更重要的作用。不幸的是，使用廣譜蛋白酶抑制劑的臨床試驗未能改善癌癥患者的預后，并且還發現了多種具有抗腫瘤作用的蛋白酶。

在GBM中，幾種精氨酸特異性蛋白酶，例如MALT1、MMP2和MMP9，它們的表達高于低級別膠質瘤和正常大腦組織。遺傳學或藥理學抑制這些蛋白酶，可抑制GBM小鼠模型中的腫瘤生長。同樣，敲低SerpinB3或ADAMDEC1會破壞膠質瘤干細胞的維持并抑制GBM的生長。這些發現支持了蛋白酶在調節GBM中的關鍵作用。

然而，它們之間的相互關系和與GBM免疫抑制性腫瘤微環境的相關性尚不清楚。在這項研究中，研究團隊篩選了可能調節GBM中免疫抑制性腫瘤微環境的蛋白酶。在這個篩選中，Legumain（LGMN）成為可能有助于腫瘤相關巨噬細胞（TAM）免疫抑制的首選。

LGMN是一種屬于半胱氨酸蛋白酶C13家族的天冬酰胺肽酶，在天冬酰胺殘基的C端切割肽鍵，并參與各種細胞過程，如破骨細胞形成、抗原加工、腎臟功能和大腦發育。由于LGMN可以切割淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）和tau蛋白，因此被認為是阿爾茨海默病的潛在治療靶點。

LGMN廣泛分布于乳腺癌、結腸癌、肺癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤、腦癌等不同類型的癌癥中，其在腫瘤中的表達與預后較差相關。

在這項研究中，研究團隊確定了腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是LGMN的關鍵來源，揭示了LGMN在連接缺氧和免疫抑制兩個GBM的標志中的作用，并揭示了LGMN是提高GBM抗PD-11治療效率的潛靶點。

具體來說，LGMN作為腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中高度富集的關鍵蛋白酶出現，并被缺氧誘導因子1-α（HIF1α）轉錄上調。在功能上，增加的LGMN通過激活GSK-3β-STAT3信號通路促進TAM免疫抑制極化。在GBM小鼠模型中，抑制巨噬細胞HIF1α和LGMN，可減少TAM免疫抑制極化，損害腫瘤進展，增強CD8+T細胞介導的抗腫瘤免疫，并與抗PD-1治療產生協同作用。