|
在問藥師咨詢平臺上，一位孕媽媽焦急地咨詢我們： “請問藥師，過去3個月我斷斷續(xù)續(xù)吃了100片5mg的葉酸，之后在醫(yī)院查出來懷孕六周。醫(yī)生說我應(yīng)該吃0.4mg的葉酸，那我吃過量了會對孩子有不好的影響嗎？網(wǎng)上說可能導(dǎo)致孩子患上自閉癥，是真的嗎？” 看到這個咨詢，我們立刻意識到這是又有一位孕媽媽在不知情的情況下把葉酸吃多了，這種葉酸過量的咨詢案例，我們遇到不止一例了。
隨著醫(yī)學知識的普及，對于孕期需要補充葉酸預(yù)防孩子畸形，大多數(shù)育齡女性并不陌生。 但是，在日常工作中，我們常常發(fā)現(xiàn)，對于補充多大劑量和選用哪種葉酸等問題，仍有不少女性存在這樣或那樣的疑問，犯這樣或那樣的錯誤。 
人們常說“魔鬼藏在細節(jié)里”，今天我們就以解答這個咨詢案例的方式，帶你全面了解補充葉酸的那些細節(jié)，幫助你避開誤區(qū)，孕育健康寶寶。 這個咨詢案例涉及下面四個具體問題，我們將有理有據(jù)地逐一進行詳細解答。 3. 孕期葉酸補多了，對孩子有什么危害？會得自閉癥嗎？ 回答這個問題前，我們需要先簡單介紹一些葉酸基本知識。● 葉酸基本知識： 葉酸又叫維生素B9，是一種水溶性的B族維生素。它參與人體多種重要的生理過程，比如DNA的合成與修復(fù)、氨基酸代謝、紅細胞生成以及胎兒神經(jīng)管形成等。人體自己不能合成葉酸，只能從食物中攝取。《中國居民膳食指南（2022版）》中指出：“富含葉酸的食物有動物肝臟、蛋類、豆類、酵母、綠葉蔬菜、水果及堅果類。“
富含葉酸的食物舉例 如果飲食均衡，普通人從上述食物中攝入的葉酸足夠身體所需，不需要額外補充葉酸。
不過，由于食物中的葉酸在加熱等烹調(diào)過程中容易分解，利用率較低，約為人工合成葉酸的60%左右，所以女性在懷孕的特殊時期，則需要額外補充人工合成的葉酸（即葉酸補充劑）。 ● 孕期為什么要補充葉酸？什么時候開始補充？ 現(xiàn)有充分證據(jù)表明，孕媽媽缺乏葉酸會增加孩子發(fā)生神經(jīng)管畸形的風險，所以為預(yù)防孕期葉酸不足，孕媽媽需要額外補充葉酸。 啥是神經(jīng)管畸形？ 神經(jīng)管畸形又叫神經(jīng)管缺陷，是指胚胎在發(fā)育早期神經(jīng)管閉合不全導(dǎo)致的一系列先天畸形，包括無腦、脊柱裂和腦膨出。 無腦和嚴重腦膨出的胎兒通常會胎死腹中；而脊柱裂和輕度腦膨出的孩子雖然能存活，卻無法治愈，常常會導(dǎo)致終身殘疾。 
女性在懷孕時，體內(nèi)葉酸會迅速向胎盤和胎兒轉(zhuǎn)移。先是在胎盤儲存，當胎盤葉酸飽和后，再向胎兒體內(nèi)轉(zhuǎn)移。 所以，孕期女性比非孕期需要更多的葉酸，此時僅從食物中攝取就難以保障母嬰的雙重需求。 加之在正常情況下，胚胎的神經(jīng)管在受孕后： 第三周開始閉合 相當于末次月經(jīng)后第五周 第四周完成閉合 相當于末次月經(jīng)后第六周?
可是呢，有數(shù)據(jù)表明，接近50%的女性懷孕屬于意外懷孕，等知道懷孕時，通常都在末次月經(jīng)后六周以上了。 此時神經(jīng)管差不多閉合了，才開始補充葉酸就錯過預(yù)防神經(jīng)管畸形的黃金期了。 為了避免錯過神經(jīng)管發(fā)育的黃金期，母親體內(nèi)在孕早期就要有足夠的葉酸，因此建議女性在準備懷孕時就開始每天規(guī)律服用葉酸補充劑。 
另外，葉酸除了參與寶寶神經(jīng)管形成外，也參與寶寶脊髓和大腦的發(fā)育，而這兩個重要神經(jīng)器官的發(fā)育成形往往要到受孕后第八周左右。 所以常規(guī)建議葉酸的補充至少要補到孕12周，即懷孕后的最初三個月。 還有，除了有充分研究證實補充葉酸對寶寶神經(jīng)系統(tǒng)的形成和發(fā)育有好處以外，也有一些研究表明孕期補充葉酸對預(yù)防其他畸形也可能有好處，比如預(yù)防唇腭裂和先天性心臟病。所以現(xiàn)在的醫(yī)學界共識是： 根據(jù)中國營養(yǎng)學會發(fā)布的《中國居民膳食指南（2022版）》孕前每天補充0.4mg葉酸，持續(xù)3個月，可使紅細胞葉酸濃度達到有效預(yù)防子代神經(jīng)管畸形發(fā)生的水平； 孕期繼續(xù)每天補充葉酸0.4mg，可滿足機體的需要。 簡而言之，建議孕前至少三個月、以及整個孕期每天規(guī)律服用0.4mg（400μg）葉酸。 在這份指南之前，中國婦幼保健協(xié)會也曾發(fā)布了《圍受孕期增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南(2017)》。 其中基于孕婦以及男方是否生育過神經(jīng)管畸形的孩子、以及女性是否有某些疾病，對孕婦進行了有無高危因素的分類。 然后，根據(jù)分類給出了更具體的推薦，其中包括：《圍受孕期增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南(2017)》:1.無高危因素的女性： 建議從可能懷孕或孕前至少3個月開始，每日增補0.4mg或0.8mg葉酸，直至妊娠滿3個月。2.有神經(jīng)管缺陷生育史的女性： 建議從可能懷孕或孕前至少1個月開始，每日增補4mg葉酸，直至妊娠滿3個月。鑒于國內(nèi)沒有4mg而有5mg葉酸劑型，亦可每日增補5mg葉酸。 3.夫妻一方患神經(jīng)管缺陷、或男方既往有神經(jīng)管缺陷生育史：建議從可能懷孕或孕前至少1個月開始，女性每日增補4mg葉酸，直至妊娠滿3個月。鑒于國內(nèi)沒有4mg而有5mg葉酸劑型，亦可每日增補5mg葉酸。肢體畸形、唇腭裂、先天性心臟病或有上述畸形家族史、一/二級直系親屬中有神經(jīng)管畸形生育史、患有糖尿病、肥胖或癲癇、正在服用增加胎兒神經(jīng)管畸形風險藥物、患有胃腸道吸收不良性疾病。建議從可能懷孕或孕前至少3個月開始，每日增補0.8～1.0mg葉酸，直至妊娠滿3個月。 有神經(jīng)管畸形高危因素孕婦每天補充葉酸4mg或者5mg；有其他致畸危險因素孕婦每天補充葉酸0.8mg-1.0mg。 在這份指南中，有提到上述推薦參考了其他國家和世界衛(wèi)生組織（WHO）的指南或建議。 鑒于這份指南發(fā)布至今已經(jīng)七年，醫(yī)學又是不斷發(fā)展的科學，我們就查證了一下WHO的最新建議。截至目前，2023年8月WHO在官網(wǎng)上發(fā)布的推薦是最新建議，即：
所有女性，從開始嘗試懷孕到懷孕12周時，都應(yīng)該每天補充400μg （0.4mg）葉酸。 那些曾經(jīng)有過神經(jīng)管畸形胎兒懷孕史或生育過神經(jīng)管畸形寶寶的孕婦，應(yīng)該每天補充5毫克的高劑量葉酸。
Periconceptional folic acid supplementation to prevent neural tube defects 也就是說，WHO的研究人員對截止2023年的所有孕前和孕期葉酸補充研究做了評價后，給出了和過去一致的推薦意見，即： 無高危因素孕婦每天補充葉酸0.4mg； 有高危因素孕婦每天補充葉酸5mg，直至懷孕12周。現(xiàn)在我們回到本文開頭提到的咨詢案例，應(yīng)該每天補充0.4mg葉酸的孕媽媽，錯誤地補充了5mg的高劑量葉酸，連續(xù)吃了3個多月，總計100片，會對孩子造成危害嗎？會讓孩子患上自閉癥嗎？如果單憑以往個人的觀察和工作經(jīng)驗的話，我們會認為葉酸相對安全。有高危因素的孕婦也是服用5mg，所以無高危因素的孕婦即使錯誤服用了高劑量葉酸，不會對孩子造成嚴重危害。但這種源于個人觀察和經(jīng)驗的認知在最近幾年遇到了挑戰(zhàn)，使得我們不再篤定地認為葉酸過量一定不會對孩子造成傷害。而到底會不會對孩子造成傷害，截止目前沒有定論，我們也不確定。那得從2016年說起。在當年的國際自閉癥研究會議上，來自美國約翰霍普金斯大學的研究人員公布了一項研究的初步結(jié)果，研究的題目是《孕婦在孕期補充多種維生素、血漿葉酸和維生素B12水平與其子女患自閉癥譜系障礙（ASD）風險之間的關(guān)系》。孕期適度（每周3-5次）補充葉酸可能會降低子女患自閉癥風險。過低（每周≤2次）或過高（每周>5次）補充葉酸，則增加子女患自閉癥的風險。（注：這項研究后來發(fā)表在《兒科與圍產(chǎn)期流行病學》雜志上）。這表明葉酸攝入和自閉癥風險存在“U”形關(guān)系，即過低或過高的葉酸攝入，均可能對胎兒大腦發(fā)育有負面影響，即增加自閉癥風險。截取自論文《Maternal multivitamin intake, plasma folate and vitamin B12 levels
and Autism Spectrum Disorder risk in offspring》盡管這只是波士頓醫(yī)學中心針對低收入少數(shù)族裔孕婦做的一項觀察性研究，沒有涉及葉酸過量的具體劑量，得不出孕婦葉酸過量直接導(dǎo)致子女自閉癥風險增加的因果結(jié)論，也沒有否定孕期適量補充葉酸的重要性，但是，這項研究還是引發(fā)了廣泛的關(guān)注和討論。因為在自閉癥發(fā)病原因不明、發(fā)病率持續(xù)上升的當今社會，任何可能有關(guān)的研究結(jié)論都值得深入研究，值得進行更嚴謹科學的隨機對照試驗去證實或否定它。在這樣的背景下，2019年，美國國家醫(yī)學研究院（NIH）組織營養(yǎng)學、流行病學以及公共衛(wèi)生學等領(lǐng)域?qū)＜议_了一個研討會，會上達成的共識是，人體維持適量葉酸狀態(tài)對預(yù)防貧血、神經(jīng)管畸形和癌癥等疾病至關(guān)重要。然而，過量葉酸可能導(dǎo)致不良健康影響，特別是在維生素B12缺乏的情況下，可能會影響神經(jīng)認知功能。因為截止目前有大量的動物和人體觀察研究結(jié)果表明，孕婦葉酸過量可能和增加癌癥風險（如結(jié)直腸癌）和后代疾病風險（如自閉癥、糖尿病、肥胖等）有關(guān)。所以盡管這些結(jié)果目前還不是因果結(jié)論，也有一些與之相反的研究結(jié)論，但是，這些發(fā)現(xiàn)足以促使科學家們呼吁開展進一步的研究，比如更科學嚴謹?shù)亩嘀行摹⒋髽颖倦S機對照試驗，以彌補當前的知識空白。2022年8月，在美國公共衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)推薦“所有可能懷孕的女性每天補充0.4mg葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形”的倡議實施30年之際。美國疾病預(yù)防與控制中心的研究人員發(fā)表了一篇綜述，詳細闡述了葉酸在預(yù)防出生缺陷方面的進展與爭議。綜述中指出，補充葉酸是重大公共衛(wèi)生成就，每年在美國預(yù)防了超過1300例神經(jīng)管畸形兒的出生，節(jié)省了超過6億美元的醫(yī)療費用。與此同時，綜述中也指出，補充葉酸的安全性和實施挑戰(zhàn)仍需持續(xù)關(guān)注和評估。需要持續(xù)關(guān)注的安全問題之一是對葉酸過量危害的擔憂，其中提到了最近一個熱門研究主題是：在懷孕期間攝入較高劑量葉酸可能會增加子女患2型糖尿病和肥胖的風險，尤其是在維生素B12缺乏的情況下。當然，這仍然是一種可能有關(guān)的不確定性研究結(jié)論，仍需要研究人員開展進一步的多中心、大樣本隨機對照試驗去驗證。在上述綜述發(fā)表一年之后，應(yīng)歐盟的要求，歐洲食品安全局組織專家重新評估了葉酸的安全攝入量（即每天最大可耐受劑量）。Scientific
opinion on the tolerable upper intake level for folate歐盟專家關(guān)于葉酸可耐受最大劑量科學觀點截圖在回顧了大量的科學文獻、研究了過量攝入葉酸可能帶來的健康風險（比如維生素B12缺乏引起的神經(jīng)損傷、認知能力下降以及結(jié)直腸癌和前列腺癌）后。 專家們一致認為，目前的證據(jù)不足以證實適量葉酸補充導(dǎo)致認知能力下降，或增加結(jié)直腸癌風險。 因此，鑒于沒有新的證據(jù)可以改變過去的結(jié)論，所以保持葉酸每天最大可耐受劑量不變，即： 成人（包括孕期和哺乳期婦女）每天最多可以安全攝入1mg（1000μg ），有高危風險需要遵醫(yī)囑增加葉酸劑量的人除外。 這與我國營養(yǎng)學會推薦的中國成人每天最大可耐受劑量一致，也是每天最多可以安全攝入1mg。 所以，無論是孕期、哺乳期還是老年期，成人每天額外補充的葉酸劑量原則上都不要超過1mg。 但現(xiàn)實情況是，很多女性葉酸補充過量，往往是在不知情的情況下意外超量。 
因為美國有在面包、面粉、麥片等主食中強化添加葉酸的政策，所以有研究表明，大約1/3的美國孕期女性每天補充葉酸的劑量超過了1mg。 我國雖然暫時沒有向主食中添加葉酸的強制政策，孕期女性過量補充葉酸的比例比美國要小得多。 但是，在日常咨詢工作中，我們?nèi)詴r不時遇到葉酸過量的案例，比如本文開頭的這個咨詢案例。 遇到這種案例就比較無奈，因為不怕一萬就怕萬一，萬一葉酸過量導(dǎo)致孩子自閉癥，目前的產(chǎn)檢排畸手段根本就識別不出來。根據(jù)我們的經(jīng)驗，我國孕前和孕期女性意外葉酸補充過量主要有三個原因： 1. 沒有意識到葉酸片有不同的規(guī)格； 3. 含葉酸成分的孕期多種維生素和含葉酸的孕婦奶粉同時吃。先說沒有意識到葉酸片有不同的規(guī)格。 本文咨詢案例中的孕媽媽就屬于這種。只聽說要補充葉酸，但不知道選購葉酸還要關(guān)注規(guī)格。 目前藥店里以藥品出售的葉酸片主要有兩個規(guī)格，分別是0.4mg和5mg。
我們國家自2009年開始，啟動了“增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷”重大公共衛(wèi)生項目，為有生育計劃的婦女提供0.4mg的葉酸片。通常在社區(qū)衛(wèi)生中心或者婦幼保健院免費領(lǐng)取，你如果是從這些地方領(lǐng)取的葉酸片，通常不會吃錯。你如果打算自己購買，則一定要買藥瓶上【規(guī)格】后面寫著0.4mg的葉酸片，不要買寫著5mg的葉酸片。那是給缺乏葉酸的貧血患者治病用的高劑量葉酸，也是給有神經(jīng)管畸形高危因素的孕婦補充葉酸用的，不適合普通孕婦常規(guī)補充葉酸。
再說葉酸片和含葉酸成分的孕期多種維生素同時吃造成的葉酸過量。剛剛我們說了常規(guī)補充的葉酸片規(guī)格是0.4mg，已經(jīng)能夠滿足孕前和孕期葉酸的補充需求。但我們知道孕期除了對葉酸的需求增加外，對維生素A、維生素C、鈣、鐵等維生素和礦物質(zhì)的需求也會相應(yīng)增加，這時候就有一些孕媽媽會選擇補充孕期多種維生素，比如常見愛樂維。
單看這些品牌名稱，通常看不出它們和葉酸有什么關(guān)系，但是你如果仔細查看包裝上的成分列表，就會看到里面含有不同量的葉酸。
單獨補充它們中的任何一個產(chǎn)品，葉酸都沒有超過1mg，但是你如果把0.4mg的葉酸片和它們中的任何一個同時吃，就可能超過1mg了，這就造成葉酸過量。所以，你如果決定補充孕期多種維生素的話，就別再同時吃0.4mg的葉酸片了。● 含葉酸成分的孕期多種維生素和含葉酸的孕婦奶粉同時吃：最后說一下含葉酸的孕期多種維生素和含葉酸的孕婦奶粉一起服用造成的過量。這種情況不太常見，但也還是能遇到，因為有些選擇服用孕婦奶粉的孕媽媽沒有養(yǎng)成看食品標簽的習慣。她們?nèi)绻晕⒖匆谎蹱I養(yǎng)成分表，就會發(fā)現(xiàn)市面上暢銷的孕婦奶粉，基本上都含有葉酸，有的寫680 μg DFE，有的寫 800微克葉酸當量，其中，“DFE ”是“葉酸當量”的英文縮寫。
我在前面講過，葉酸在食物中以天然形式存在，烹飪等加熱過程容易對它造成破壞，所以它在人體的利用率低。而合成的葉酸比較穩(wěn)定，在人體內(nèi)的利用率高。1 μg DFE = 1 μg 食物中的天然葉酸 = 0.6 μg 合成葉酸。 有了這個等式就可以進行食物中葉酸和合成葉酸的劑量換算了。 孕婦奶粉中的680 μg DFE × 0.6 = 408 μg （約0.4mg）合成葉酸；800 微克葉酸當量 × 0.6 = 480 μg （約0.5mg）合成葉酸。你看，單獨喝任何一款孕婦奶粉，葉酸都達到了每天0.4mg的補充需求。你如果此時再吃0.4mg的葉酸片，加在一起沒超過1mg，是可以的。但是，你如果在喝孕婦奶粉的同時，吃含0.8mg或1mg的孕期多種維生素，那葉酸加在一起的劑量就超過1mg，就過量了。你如果實在不想自己計算的話，孕期同時吃任何藥品、保健品以及平時不吃的食品之前，一定要請醫(yī)生或者藥師幫你進行專業(yè)的核對和把關(guān)。好了，我們來總結(jié)一下全文： 1. 全球范圍內(nèi)，孕前至少三個月和孕期適量補充葉酸已經(jīng)實施了30多年，對預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形有大量確鑿的證據(jù)支持。 2. 通過國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)和監(jiān)管部門的持續(xù)評估和監(jiān)測，成人（包括孕婦和產(chǎn)婦）每天的葉酸最大安全劑量是1.0mg，超過這個劑量是否安全，目前沒有定論。 3. 目前沒有確鑿的證據(jù)證實葉酸過量會導(dǎo)致癌癥或者子女自閉癥。但大量觀察性研究結(jié)果提示了可能性，由此帶來了對過量補充葉酸的擔憂。可靠的因果關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系，都需要進一步的多中心、大樣本隨機對照試驗去驗證。 4. 葉酸補充過量通常在不知情的情況下發(fā)生，準備懷孕或者正在懷孕的你，一定要養(yǎng)成查看產(chǎn)品標簽的習慣，無論是藥品、保健品，還是食品，吃之前都要認真核對營養(yǎng)成分，盡可能避免相同成分疊加服用。 最后，祝準備懷孕的你以及正在孕育寶寶的你健康順遂，好孕優(yōu)生！
|
