當(dāng)談起二甲雙胍，大部分人能夸贊一句“便宜又好用的抗糖藥物”；但談起作為抗衰物質(zhì)的二甲雙胍，抗衰愛(ài)好者們卻遲疑了起來(lái)：前有糖尿病人因?yàn)殡译医档?%死亡率[1]，后有美國(guó)家官方抗衰物質(zhì)篩選計(jì)劃ITP宣稱胍胍無(wú)效[2]……眾說(shuō)紛紜，我到底還該不該吃？

或許大家還在等一個(gè)世紀(jì)臨床試驗(yàn)來(lái)證明二甲雙胍的實(shí)力（比如美FDA2018年批準(zhǔn)、但至今仍在籌備的大型胍胍臨床項(xiàng)目TAME）[3]，但今日，一篇生物學(xué)頂刊cell的發(fā)表就要為胍胍的“顛沛流離”畫(huà)上句號(hào)！

中科院劉光慧、張維綺、曲靜課題組發(fā)文，通過(guò)在大量非人類靈長(zhǎng)類身上開(kāi)展的研究驗(yàn)證了二甲雙胍的真實(shí)、精準(zhǔn)、最靠近人類情況的抗衰延壽能力。不能讓老鼠延壽又怎樣？能讓人延壽41.4%就行[4]！

眾所周知，5毛錢一片的二甲雙胍在抗衰干預(yù)方法里出了名的“實(shí)惠”，但為了夠到離人類衰老最近的高度，本項(xiàng)研究的研究者們還是花費(fèi)了3年多時(shí)間、48只非人類靈長(zhǎng)類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（食蟹猴）、還有無(wú)數(shù)資源和精力。

食蟹猴雖因?yàn)楹腿祟愅瑢凫`長(zhǎng)類而更具代表性，但它們的壽命比人類短得多。

研究者們將它們分為3-5歲的幼年對(duì)照組（Y-Ctrl）、10-12歲的中年對(duì)照組（M-Ctrl）、13-16歲的老年對(duì)照組（O-Ctrl）和13-16歲（O-Met，等于人類52-64歲）的老年吃胍組，其中只有吃胍組每天按照人類糖尿病患者劑量服用20mg/kg體重二甲雙胍，其他組正常飲食。

從四十多只相對(duì)大型動(dòng)物身上收集到的數(shù)據(jù)是海量的，為了將每一個(gè)細(xì)小分子的變化都監(jiān)測(cè)、分析到，研究者們選擇了目前衰老生物學(xué)研究中最具技術(shù)性、也最直觀的一種——衰老時(shí)鐘。

和大部分研究不同的是，除了一個(gè)囊括所有生物信息的主時(shí)鐘，本文研究者們還通過(guò)不同類別的數(shù)據(jù)分別建立了4款子時(shí)鐘：最常見(jiàn)的基于DNA甲基化變化的DNAmAge、基于轉(zhuǎn)錄組變化的transcriptAge、基于蛋白質(zhì)表達(dá)變化的proteinAge和基于代謝物變化的metabAge。

不同的時(shí)鐘都反映了相同的結(jié)果：服用二甲雙胍的老年食蟹猴生理年齡得到了大幅逆轉(zhuǎn)。

蛋白時(shí)鐘顯示，吃胍組平均年輕了6.41歲，約相當(dāng)于人類從58歲退回到33歲，對(duì)于組內(nèi)13歲的小猴子來(lái)說(shuō)更是直接年齡減半；甲基化時(shí)鐘也在不同器官中檢測(cè)到了類似的年輕化，從大腦的6.1歲到皮膚的2.65歲不等；轉(zhuǎn)錄組時(shí)鐘和代謝時(shí)鐘也都被不同程度逆轉(zhuǎn)。

吃13年胍胍或許難以堅(jiān)持，但如果告訴你只要堅(jiān)持下來(lái)就能從60歲重返30歲呢？

“滿60減25”聽(tīng)上去震撼，但大多數(shù)友友可能很難想象這種“年輕態(tài)”的具體表現(xiàn)，腿腳更方便了？還是眼不花了？本文研究者們找到了一些“收益猴”身上的直觀表現(xiàn)，或可參考。

比如牙齒。古有“廉頗老矣尚能飯否”，說(shuō)明咀嚼能力及其相關(guān)的牙齒情況是指示衰老的重要指標(biāo)之一，而本文研究者們發(fā)現(xiàn)，吃胍猴的衰老相關(guān)牙周骨損失有所減輕，即牙齒的退化得到了緩解；

又比如認(rèn)知方面的改善。一般老年猴子的大腦皮質(zhì)厚度會(huì)隨年齡下降，相應(yīng)的，它們的記憶、學(xué)習(xí)能力和認(rèn)知彈性也會(huì)因此受損。長(zhǎng)期吃胍能將猴子大腦皮層厚度恢復(fù)至和中年組不相上下甚至更好，相關(guān)的認(rèn)知能力也得到提升。

組織學(xué)上的改變當(dāng)然也離不開(kāi)更細(xì)微層面，即細(xì)胞和分子層面的支持。研究者們首先進(jìn)行了全面的組織學(xué)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)了衰老細(xì)胞的減少和慢性炎癥的減退。

在吃胍老猴的肺、肝、腎（皮質(zhì)和髓質(zhì)）、心臟、胃和皮膚等組織中，衰老細(xì)胞聚團(tuán)的情況都得到了不同程度的改善，在此基礎(chǔ)上，肺、腎和心臟的纖維化減輕了、泌尿系統(tǒng)的脂質(zhì)過(guò)氧化物積累減少了、骨骼肌纖維的衰退也得到了改善；

而在慢性炎癥方面，除了肝、胃、腎、肺等組織中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥都得到了改善，所有組織中以炎性因子為主的的衰老相關(guān)分泌因子SASP都大幅減少，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等。

研究者們還對(duì)猴子們進(jìn)行了更詳細(xì)的全生物體和全基因組RNA測(cè)序分析，然后根據(jù)在衰老過(guò)程中的不同變化趨勢(shì)將猴子基因分成了4個(gè)組。

其中，在衰老中持續(xù)上調(diào)的（U組）如先天免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)等在吃胍組體內(nèi)被廣泛抑制；在衰老中持續(xù)下調(diào)的（D組）如細(xì)胞外基質(zhì)的組織和發(fā)育過(guò)程等得到了改善；而綜合所有基因，變化程度最大的基因有正有負(fù)，包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、參與發(fā)育和形態(tài)發(fā)生的衰老抑制通路等，都是赫赫有名的衰老相關(guān)途徑。

從生理年齡到組織器官功能到基因分子水平，每個(gè)器官每種層面都顯著年輕化的實(shí)驗(yàn)結(jié)果讓研究者們對(duì)二甲雙胍重新抱以厚望！但他們發(fā)現(xiàn)和其他大部分抗衰物質(zhì)一樣，二甲雙胍抗衰延壽似乎也有自己的偏向性。

胍胍本身是一款抗糖藥，之前唯一的人類數(shù)據(jù)也是降低了糖尿病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)，所以最受胍胍“偏愛(ài)”的器官會(huì)是能產(chǎn)生胰島素降血糖的胰腺嗎？但事實(shí)注定要讓胰腺失望了，說(shuō)出來(lái)可能不信，最擅長(zhǎng)用二甲雙胍抗衰的竟是……大腦。

正如前文衰老時(shí)鐘數(shù)據(jù)所展示的那樣，甲基化時(shí)鐘檢測(cè)到不同器官的不同年輕化程度，但大腦排在第一位，高達(dá)6.1歲！在這個(gè)基礎(chǔ)上，研究者們又去深挖了二甲雙胍對(duì)大腦的具體影響：

在整體基因?qū)用妫译绎@著改善了大腦所有四組基因隨衰老發(fā)生的變化，其中促衰U組的基因改善了30.1%，抗衰D組的基因也改善了28%；

在單個(gè)基因?qū)用妫?strong>胍胍也能對(duì)神經(jīng)元功能至關(guān)重要的基因，如樹(shù)突形態(tài)發(fā)生/延伸和突觸組裝等相關(guān)基因產(chǎn)生積極影響，相反，過(guò)激免疫反應(yīng)等也能被重置到較低水平；

在蛋白標(biāo)志物層面，胍胍能將退化和疾病標(biāo)志物水平降低到年輕水平，包括經(jīng)典細(xì)胞衰老標(biāo)志物β-半乳糖苷酶、癡呆癥大腦中積累的毒蛋白p-Tau和促炎因子（如 MMP9）等；

在細(xì)胞結(jié)構(gòu)和活動(dòng)層面，胍胍似乎還能減少與多種神經(jīng)退行性疾病和衰老有關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞的積累，并恢復(fù)神經(jīng)元核膜完整性、增加海馬區(qū)域的神經(jīng)前體活動(dòng)；

……

全方位的呵護(hù)，讓大腦在全身組織器官中成為受胍胍抗衰影響最大的一個(gè)，但即使在同一個(gè)大腦，不同細(xì)胞獲得的抗衰收益也并非完全相同。如果細(xì)分細(xì)胞種類，那只有掌管基本神經(jīng)活動(dòng)發(fā)起的興奮性神經(jīng)元才是真正的“胍胍寵兒”，其對(duì)胍胍抗衰作用的敏感性最高。

最后的最后，在將二甲雙胍的抗衰延壽能力從頭到尾捋了一遍、并決出全身組織中的“胍胍王”之后，研究者也沒(méi)忘去嘗試探索胍胍抗衰原理。

在本文之前，有關(guān)胍胍抗衰原理的研究和論文不少，但眾說(shuō)紛紜，它們也終究成為了“胍胍疑云”的重要貢獻(xiàn)者。因?yàn)殡译叶磉_(dá)變化的基因?qū)嵲谔啵疚难芯空邆儎h繁就簡(jiǎn)，最終只研究了一個(gè)——Nrf2。

Nrf2是細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其實(shí)在衰老生物學(xué)領(lǐng)域不算是“陌生詞匯”，但在一眾選中了這個(gè)，是因?yàn)檠芯空邆儼l(fā)現(xiàn)，吃胍的老年猴的幾乎每個(gè)組織中都檢測(cè)到了Nrf2途徑的激活，包括獲益最多的大腦神經(jīng)元！

當(dāng)研究者們淺用人大腦神經(jīng)元細(xì)胞試了下Nrf2途徑的重要性，就發(fā)現(xiàn)Nrf2的激活不僅與衰老標(biāo)志物、炎性因子等的清除息息相關(guān)，還是胍胍改善至少神經(jīng)元細(xì)胞衰老的必要條件：當(dāng)敲除了Nrf2或其靶基因，人神經(jīng)元細(xì)胞的衰老就會(huì)加速，及時(shí)追喂了胍胍也不能改善。

對(duì)原理機(jī)制的研所沒(méi)有繼續(xù)下去，但本文作者在接受另一頂刊Nature采訪時(shí)表示：“盡管這些結(jié)果令人鼓舞，但在該藥物被驗(yàn)證為人類抗衰老化合物之前，還需要進(jìn)行更多的研究來(lái)研究該藥物。”[5]

派派相信，Nrf2只是一塊敲門磚，通過(guò)它，研究者們?cè)诓痪玫膶?lái)還能為大家?guī)?lái)更新、更深入的研究。

“雖然死亡是不可避免的，但我們所知道的衰老并非如此”，另一位專注于二甲雙胍研究的學(xué)者、文章開(kāi)頭處提到的TAME項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Nir Barzilai教授對(duì)這項(xiàng)研究提出了這樣的感慨[5]。

他堅(jiān)信，二甲雙胍和其他抗衰老候選藥物的研究有朝一日可能讓醫(yī)生更多地專注于盡可能長(zhǎng)時(shí)間地保持人們的健康，而不是治療疾病。這與本文研究的初衷是不謀而合的。

食蟹猴所反映出的驚人實(shí)驗(yàn)成果代表了最接近人類的情況、打下了最堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，卻不能完全替代人類，那為了實(shí)現(xiàn)“更長(zhǎng)時(shí)間保持人類健康，而非治病”的目標(biāo)，就仍然需要二甲雙胍臨床試驗(yàn)的參與！

不過(guò)值得期待的是，本文其實(shí)并非是劉光慧等教授研究團(tuán)隊(duì)的終點(diǎn)，他們正在與德國(guó)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)二甲雙胍的生物制藥公司默克合作，啟動(dòng)一項(xiàng)120人的臨床試驗(yàn)[6]，以測(cè)試“真正的人類抗衰效果”。

[本文標(biāo)題是《Metformin decelerates aging clock in male monkeys》，發(fā)表在生物學(xué)頂刊《Cell》上。本文通訊作者為中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧教授、張維綺研究員、曲靜研究員，第一作者為Yuanhan Yang、Xiaoyong Lu、Ning Liu、Shuai Ma、Hui Zhang和Zhiyi Zhang。本研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFA1103700）、國(guó)家自然科學(xué)基金（82125011、92168201、81921006、92149301、82122024、82322025 和 82361148131）、北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（JQ24044）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2020YFA0804000、STI2030-重大項(xiàng)目-2021ZD0202400、2023YFC3605400、2020YFA0112200、2021YFF1201000、2022YFA1103800、2023YFC3504301、2020YFA0113400、2021YFA1101000 和 2022YFC3602000）、國(guó)家自然科學(xué)基金（82330044、32341001、92049304、92049116、32121001、82192863、82271600、82071588、82361148130、82201727、82230060、81788101、32141004、82203021 和 82171799）、中科院基礎(chǔ)研究青年科學(xué)家計(jì)劃（YSBR-076、 YSBR-012和YSBR-036)、北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（Z230011、Z240018、5244046 和 5242024）、中國(guó)科學(xué)院信息化計(jì)劃（CAS-WX2022SDC-XK14）、XPLORER PRIZE新基石科學(xué)基金（2021-1045）、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)（E1CAZW0401、2022083 和 2023092）、中國(guó)科學(xué)院青年精英科學(xué)家資助計(jì)劃（2021QNRC001）、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所主動(dòng)科研計(jì)劃（2023IOZ0102）、中國(guó)人民大學(xué)博士后基金項(xiàng)目（GZC20232647）、北管理局青年計(jì)劃（QML20230806）、首都醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀青年人才計(jì)劃（12300927）、北京附屬醫(yī)學(xué)研究院技術(shù)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目（11000023T000002036310）、北京市屬高校教師隊(duì)伍建設(shè)優(yōu)秀青年人才培養(yǎng)計(jì)劃（BPHR202203105）、北京市醫(yī)學(xué)科研院所公益性發(fā)展改革試點(diǎn)項(xiàng)目（JYY2023-13）和中科院青年交叉學(xué)科團(tuán)隊(duì)的支持。]

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