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Sci Rep:網膜素-1通過AMPKα/mTOR信號通路保護自噬,為非酒精性脂肪肝治療帶來新突破

 子孫滿堂康復師 2025-01-17 發布于黑龍江

來源:生物谷原創 2025-01-17 12:24

Omentin-1可減輕HFD誘導小鼠的體重和脂肪增加、改善糖穩態和肝臟脂肪變性,通過調節AMPKα/mTOR信號通路保護自噬,且在AMPKα敲除小鼠中其保護作用消失,有望用于治療NAFLD。

在全球范圍內,酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的發病率隨著肥胖及代謝紊亂問題的加劇而不斷攀升,已成為備受矚目的公共健康難題。這種疾病的核心特征是肝細胞內脂質過度蓄積,進而引發一系列復雜的病理生理變化,嚴重影響肝臟功能及人體健康。盡管科研人員一直在努力探尋有效的治療策略,但目前仍面臨諸多挑戰。

近期,一項發表在Sci Rep的研究Omentin-1 mitigates non-alcoholic fatty liver disease by preserving autophagy through AMPKα/mTOR signaling pathway聚焦于網膜素-1(Omentin-1)在NAFLD治療中的潛在作用,為這一領域帶來了新的曙光。研究人員通過動物和細胞實驗深入探究其機制,為NAFLD的治療提供了全新的思路。

在動物實驗部分,研究選用了C57BL/6J小鼠,將其分為正常飲食(ND)組、ND+Omentin-1組、高脂肪飲食(HFD)組和HFD+Omentin-1組。經過8周的HFD喂養,成功誘導出NAFLD模型。實驗結果顯示,與ND組相比,HFD組小鼠體重顯著增加,附睪脂肪堆積明顯,空腹血糖和胰島素水平升高,葡萄糖耐量和胰島素耐受性也出現明顯異常,這些都是NAFLD及胰島素抵抗的典型表現。而接受Omentin-1治療的HFD小鼠,體重和脂肪量的增長得到有效抑制,血糖穩態得以維持,胰島素抵抗相關指標顯著改善,且食物和能量攝入并未受到明顯影響。

圖1. 網膜素-1對高脂肪飲食喂養小鼠減輕體重和脂肪量增加以及維持胰島素抵抗的影響

進一步研究發現,在肝臟方面,HFD喂養的小鼠出現了嚴重的肝臟脂肪變性,肝臟重量增加,肝臟TG水平及肝體比升高,血清ALT和AST水平上升,表明肝臟受到明顯損傷。而Omentin-1處理后,肝臟重量、TG水平和肝體比顯著降低,血清轉氨酶水平恢復正常,血清和肝臟的脂質積累明顯減少。通過Oil Red O和H&E染色的組織學分析也清晰地顯示,Omentin-1治療組小鼠肝臟內的脂質滴大幅減少,肝臟脂肪變性得到有效改善。

圖2. 網膜素-1使高脂肪飲食喂養小鼠的肝臟脂肪變性正常化

在分子機制層面,研究人員對脂肪生成相關蛋白進行了檢測。在HFD喂養小鼠肝臟和FFA誘導的HepG2細胞脂肪變性模型中,Omentin-1顯著降低了SREBP-1c、FAS和ACC等脂肪生成關鍵蛋白的上調表達,在HepG2細胞中還成功逆轉了FFA引發的脂質積累增加,這表明Omentin-1對脂肪生成過程具有重要的調控作用。

自噬在NAFLD的發生發展中起著關鍵作用。研究發現,在HFD組小鼠肝臟和FFA誘導的HepG2細胞中,自噬相關蛋白Beclin-1表達下降,p62表達上升,提示自噬功能受損。而Omentin-1處理后,Beclin-1表達恢復,p62表達降低,表明自噬功能得到保護。當使用自噬抑制劑3-MA時,Omentin-1對脂質積累和脂肪生成相關蛋白表達的改善作用被逆轉,進一步證實了Omentin-1是通過保護自噬來減輕肝臟脂質積累的。

深入探究其信號通路機制,研究表明在HFD喂養小鼠肝臟和FFA處理的HepG2細胞中,Omentin-1能夠逆轉p-AMPKα降低和mTOR表達增加的異常變化。在HepG2細胞中,AMPK抑制劑Compound C可阻斷Omentin-1對AMPKα/mTOR信號通路的調節以及對自噬的保護作用,這說明Omentin-1依賴于AMPKα/mTOR信號通路來保護自噬。此外,研究還發現Omentin-1可調節HepG2細胞內的AMP/ATP比值,但對細胞內Ca2?濃度無顯著影響,提示其對AMPK信號通路的調節部分是通過能量代謝實現的。

為進一步明確AMPKα的作用,研究人員使用了AMPKα全身敲除小鼠。結果顯示,在這些小鼠中,Omentin-1無法緩解HFD引起的血清TG和TC升高、肝臟脂質積累和肝損傷,也不能調節mTOR表達和保護自噬,有力地證明了Omentin-1對HFD誘導的肝臟脂肪變性的保護作用是通過AMPKα依賴機制實現的。

圖3. AMPKα缺失消除了網膜素-1對高脂肪飲食誘導的肝臟脂肪變性的保護作用

綜上所述,本研究揭示了Omentin-1在NAFLD治療中的巨大潛力。它通過調節AMPKα/mTOR信號通路保護自噬,有效減輕肝臟脂肪變性,為NAFLD的治療提供了新的潛在藥物靶點。盡管目前研究還存在一些局限性,如缺乏臨床樣本驗證、未探究外源性給藥的毒副作用以及未提供能量消耗數據等,但這一研究成果無疑為后續的深入研究和藥物研發奠定了堅實的基礎,有望為廣大NAFLD患者帶來新的治療希望,推動NAFLD治療領域的進一步發展。(生物谷Bioon.com)

參考文獻:

Huang Z, Luo L, Xiao Z, Xiong M, Wen Z. Omentin-1 mitigates non-alcoholic fatty liver disease by preserving autophagy through AMPKα/mTOR signaling pathway. Sci Rep. 2024;14(1):31464. Published 2024 Dec 28. doi:10.1038/s41598-024-83112-0

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