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我當(dāng)時(shí)想的是評(píng)論區(qū)里的回復(fù)有字?jǐn)?shù)限制，解釋不清楚這個(gè)問題，所以就偷了個(gè)懶，回復(fù)說“科學(xué)界還沒有研究清楚呢。”這兩天我回想了一下這個(gè)問題，覺得自己當(dāng)時(shí)的回復(fù)可以更好一些。盡管現(xiàn)階段科學(xué)界還沒有完全研究清楚這個(gè)問題，但用現(xiàn)有的理論和業(yè)內(nèi)共識(shí)，還是可以給家長(zhǎng)科普一下的。為了有條理地進(jìn)行解釋，也為了易于家長(zhǎng)們理解，我把這個(gè)問題拆分成下面兩個(gè)問題進(jìn)行解釋。01 我之所以先解釋這個(gè)概念，是因?yàn)樵跒榧议L(zhǎng)們提供用藥咨詢的過程中，我發(fā)現(xiàn)不止一位家長(zhǎng)把耐藥這個(gè)概念理解錯(cuò)了。 家長(zhǎng)以為“耐藥”就是孩子對(duì)藥“耐受”了，就像喝咖啡時(shí)間長(zhǎng)了，感覺越來越?jīng)]有提神的效果了，所以下次就不能再喝了，或者下次再喝的時(shí)候，就要加量了。 但實(shí)際上，耐藥和耐受是兩個(gè)完全不同的藥學(xué)概念。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）官網(wǎng)上的定義，耐藥是指：細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲對(duì)原本敏感的抗微生物藥物失去了敏感性。由于耐藥的出現(xiàn)，抗生素和其他抗微生物藥物變得無效，使感染變得難以或無法治療，從而增加疾病傳播、重癥、殘疾和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于抗生素耐藥，我相信家長(zhǎng)們都不陌生，因?yàn)樽罱鼛啄攴窝字гw耐藥阿奇霉素已經(jīng)讓不少家長(zhǎng)和孩子吃盡了苦頭。對(duì)于流感病毒耐藥抗病毒藥物，家長(zhǎng)們可能還沒有切身的感受，我就以瑪巴洛沙韋為例，具體解釋一下耐藥對(duì)我們將意味著什么。 比如一個(gè)得了流感的孩子吃了瑪巴洛沙韋，大概率孩子身體里的流感病毒會(huì)在藥物的作用下停止復(fù)制，從而藥物產(chǎn)生療效，并和孩子的免疫力攜手，一起治愈流感。但是，也可能有小概率事件發(fā)生，即孩子身體里的流感病毒在瑪巴洛沙韋的作用下發(fā)生變異，變異成耐藥流感病毒，從而導(dǎo)致瑪巴洛沙韋不再有效，這就是人們常說的耐藥。孩子身體里的耐藥病毒興風(fēng)作浪，從而導(dǎo)致孩子流感復(fù)發(fā)或者癥狀加重；耐藥流感病毒通過孩子傳染給他人，導(dǎo)致他人患病，然后他人使用瑪巴洛沙韋治療也無效。萬(wàn)一這個(gè)耐藥的流感病毒在自然界中成為優(yōu)勢(shì)毒株，還可能在社區(qū)傳播而發(fā)生聚集性流感疫情；萬(wàn)一它具備大規(guī)模傳播且致病強(qiáng)的特點(diǎn)，那還可能發(fā)生人類最擔(dān)心的流感大流行。流感大流行不同于我們正在經(jīng)歷的季節(jié)性流感，季節(jié)性流感主要危害的是老、弱、病、孕、幼等高風(fēng)險(xiǎn)人群，而流感大流行危害的卻是每一個(gè)人，不會(huì)區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)人群還是低風(fēng)險(xiǎn)人群。對(duì)于剛剛經(jīng)歷過新冠疫情的我們來說，大家都有切身之痛。2024年2月，在日本，負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)流感病毒耐藥的國(guó)家感染性疾病研究所在官網(wǎng)上通告了一起“奈良縣的瑪巴洛沙韋耐藥變異流感病毒社區(qū)聚集性疫情”，確認(rèn)了在奈良縣發(fā)生了全球首例瑪巴洛沙韋耐藥流感病毒的社區(qū)聚集性疫情。 截取自日本國(guó)家感染性疾病研究所（NIID）官網(wǎng) 雖然疫情規(guī)模不大，人數(shù)不多，但足以引起警惕，所以我們看到在2024/2025流感季，日本兒科學(xué)會(huì)對(duì)兒童使用瑪巴洛沙韋的態(tài)度愈發(fā)謹(jǐn)慎，建議12歲以下兒童慎用瑪巴洛沙韋。02 在FDA批準(zhǔn)的瑪巴洛沙韋（商品名：XOFLUZA）說明書中，明確寫著不適用于 5 歲以下患者，因?yàn)樵撃挲g組出現(xiàn)治療誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生率較高。且給出了臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的在5 歲以下兒童中的耐藥發(fā)生率40%， ≥5 至 <12 歲兒童16% 和 ≥12歲的患者7%。截取自FDA批準(zhǔn)的瑪巴洛沙韋說明書（2024年12月版本）雖然最后寫著一句“耐藥病毒株在社區(qū)中的傳播潛力尚未確定”，但是我們從上文提到的日本奈良縣聚集性疫情通告看，全球首例對(duì)瑪巴洛沙韋耐藥的流感病毒在社區(qū)的傳播已經(jīng)確定，值得我們警惕，尤其值得兒科醫(yī)生警惕，一定要謹(jǐn)慎給兒童開寫瑪巴洛沙韋的處方，特別是低齡兒童，因?yàn)榈妄g兒童誘導(dǎo)病毒耐藥的發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他年齡人群。為什么瑪巴洛沙韋誘導(dǎo)低齡兒童產(chǎn)生耐藥病毒的比率更高呢？鑒于瑪巴洛沙韋臨床使用時(shí)間不長(zhǎng)，耐藥監(jiān)測(cè)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)不多，所以現(xiàn)階段還沒有完全研究清楚。但好在這個(gè)藥前面有一個(gè)在臨床使用和監(jiān)測(cè)了20年的奧司他韋，對(duì)它的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)多，耐藥研究也多，所以病毒學(xué)專家基于對(duì)奧司他韋耐藥毒株監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和研究結(jié)果，以及瑪巴洛沙韋在人體的代謝特點(diǎn)，推測(cè)可能是下列兩個(gè)原因：1. 低齡兒童病毒脫落時(shí)間長(zhǎng)和免疫系統(tǒng)不成熟。先說低齡兒童病毒脫落時(shí)間長(zhǎng)和免疫系統(tǒng)不成熟 在FDA公布的瑪巴洛沙韋《跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)審查》文件中，我們看到病毒學(xué)專家Dr. Ince 對(duì)低齡兒童中瑪巴洛沙韋耐藥率更高的原因推測(cè)是：病毒脫落時(shí)間長(zhǎng)和免疫系統(tǒng)不成熟。截取自FDA瑪巴洛沙韋《跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)審查》文件作為證據(jù)之一，他引用了一篇2019年發(fā)表的流感耐藥信息研究（IRIS）。IRIS是一項(xiàng)于 2008年至 2015 年間開展的、針對(duì)奧司他韋類抗流感病毒藥耐藥監(jiān)測(cè)的前瞻性、多中心、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究。 研究參與者包括我國(guó)香港的兒童。這項(xiàng)持續(xù)了七年的研究總共調(diào)查了2131名感染流感的兒童，結(jié)果顯示與年齡較大的兒童相比，1-5 歲兒童的病毒脫落時(shí)間較長(zhǎng)，總病毒載量高出 1.2 倍，且接受抗病毒治療后獲得耐藥病毒的風(fēng)險(xiǎn)增加。 研究人員給出的解釋也是和低齡兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟有關(guān)，以及缺乏對(duì)流感病毒的暴露。所謂缺乏對(duì)病毒的暴露和最近幾年常聽說的“免疫債”概念差不多，就是孩子因?yàn)槟挲g小而缺乏流感病毒的不斷“刺激”，導(dǎo)致身體對(duì)流感病毒沒有免疫記憶，所以更容易被流感病毒攻擊。 在世界衛(wèi)生組織組織專家撰寫的《流感臨床實(shí)踐指南》（2024版）中提到: 由于其較長(zhǎng)的藥代動(dòng)力學(xué)半衰期，瑪巴洛沙韋以單劑量口服給藥……雖然在給藥后數(shù)天內(nèi)其血漿濃度最高，但隨后會(huì)出現(xiàn)一個(gè)持續(xù)數(shù)周的低濃度“尾期”, 如果病毒未能迅速清除，這種低暴露尾期可能會(huì)為耐藥提供機(jī)會(huì)。截取自世界衛(wèi)生組織2024版流感臨床實(shí)踐指南（2024版）根據(jù)瑪巴洛沙韋中文藥品說明書【臨床藥理】項(xiàng)下的藥代動(dòng)力學(xué)部分?jǐn)?shù)據(jù)，中國(guó)健康成人單次口服40mg瑪巴洛沙韋后，消除半衰期為99.7 小時(shí)。這個(gè)數(shù)據(jù)有什么用呢？這個(gè)數(shù)據(jù)可以幫助我們推算出需要多久才能徹底把這個(gè)藥從患者體內(nèi)清除出去。 半衰期指的是藥品從體內(nèi)清除出去一半所需要的時(shí)間。如果想要藥物完全從體內(nèi)清除，通常需要5個(gè)以上的半衰期。 現(xiàn)在用半衰期99.7小時(shí)乘以5，得出來的數(shù)值是498.5小時(shí)，再除以一天的24小時(shí)，就換算出了大約21天。 你感到意外了嗎？有想過只吃一次藥，就需要這么長(zhǎng)時(shí)間才能從體內(nèi)完全清除出去嗎？這就是專家們?cè)谥改现刑岬降摹拔财凇薄＿@就好比貓捉老鼠，如果一口咬死速戰(zhàn)速?zèng)Q，一定是貓完勝，但如果像動(dòng)畫片《貓和老鼠》里設(shè)置的情形一樣，貓捉到老鼠后不立刻吃掉，玩貓和老鼠的游戲，那么最終誰(shuí)輸誰(shuí)贏，就不一定了。 
最后小結(jié)一下： 耐藥不是耐受，耐藥不僅可能給患者個(gè)人帶來疾病復(fù)發(fā)或加重的風(fēng)險(xiǎn)，還可能給公共健康帶來風(fēng)險(xiǎn)。 瑪巴洛沙韋誘導(dǎo)低齡兒童產(chǎn)生耐藥病毒比率更高的原因有和奧司他韋一樣的方面，就是低齡兒童病毒脫落時(shí)間長(zhǎng)和免疫系統(tǒng)不成熟；也有和奧司他韋不一樣的方面，就是它從體內(nèi)清除的時(shí)間太長(zhǎng)，有拖尾效應(yīng)。
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