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2025年3月25日 理化研究所 用豐富的鈉和鐵成功地進行了可持續合成-偶聯反應歷史上新的一頁- 理化學研究所(理研)環境資源科學研究中心功能有機合成化學研究小組高級研究員淺子壯美、埃利埃什·勞瑞恩小組組長等的國際聯合研究小組具有良好的可持續性和環境協調性鈉( Na )[1]と鐵( Fe )[2]以為基礎的可持續(可持續)的同質偶聯反應[3]と交叉偶聯反應[4]的開發成功了。 本研究成果如下:鋰( Li )[5]や鈀( Pd )[6]在給出擺脫這些依賴于稀有金屬的交叉偶聯反應的指導方針的同時，期待著構筑新一代有機合成法所要求的“可持續有機合成”的學理。 為了合成具有目標分子結構的分子，有一種方法是首先部分合成該分子，然后使其分子零件結合。 合成復雜醫藥品、農藥、有機電子材料的基礎技術有結合同一分子零件的同偶聯反應和結合不同分子零件的交叉偶聯反應。 交叉偶聯反應的催化劑嚴重依賴昂貴且有毒性的鈀，起始原料(例如含鋅或硼有機金屬反應劑[7])的調制中也大量使用了稀有元素鋰。 因此，希望開發出使用豐富資源的可持續偶聯反應。 這次，國際共同研究小組在世界上首次達成了將地球上豐富且普遍存在的鈉作為有機反應劑，將鐵用作催化劑的交叉偶聯反應。 本研究根據科學雜志《同步》刊登在了在線版( 3月25日:日本時間3月25日)上。 鐵( Fe )催化劑作用下有機鈉( Na )反應劑的偶聯反應 背景為了合成具有目標分子結構的分子，有一種方法是首先部分合成該分子，然后使其分子零件結合。 其中有結合相同分子零件的同質偶聯反應和結合不同分子零件的交叉偶聯反應。 同質偶聯反應是對合成例如有機電子材料中多見的對稱分子有用的反應。 在將帶負電荷有機金屬反應劑彼此連結的情況下，會奪取多馀的電子氧化劑[8]需要添加。 交叉偶聯反應是在過渡金屬催化劑存在下由兩種有機化合物(親核試劑[4]と親電試劑[4])連接合成新有機化合物的反應。 通過在作為原料的有機化合物中預先導入性質不同的反應活性官能團(具有特定結構功能的原子團)，可以按照反應設計在目標位置形成新的鍵。 迄今為止，各種有機金屬反應劑已被用作具有碳-金屬鍵的親核試劑。 2010年諾貝爾化學獎獲獎研究的交叉偶聯反應是以碳-鋅或碳-硼鍵的有機鋅反應劑或有機硼反應劑為原料的偶聯反應。 在交叉偶聯反應中使用的這些有機鋅反應劑和有機硼反應劑的制備中，有時會以含有鋰的化合物為媒介，但鋰是稀有金屬，存在資源不均和價格高漲的風險。 因此，希望從稀有金屬鋰替代為豐富且普遍存在的鈉。 另外，從近年興盛的鈉離子電池的研究中，也可以看出那樣的機會的高漲。 但是，由于有機鈉化合物的高效制備方法本身直到最近還不存在，所以使用鈉的有機合成的開發大大落后。 實際上，使用金屬鈉(塊)的偶聯反應( Wurtz，Fittig，Wurtz-Fittig反應)被認為是“最古老的偶聯反應”。 但是，由于難以生成活性高的有機鈉化合物和控制反應，經常發生副反應，難以高效地只得到目標產物，在近一個半世紀的時間里被忽視了。 淺子高級研究員們開發了使用在礦物油中分散有鈉微粒的金屬鈉分散體( SD )，自由調制有機鈉化合物的方法，并報告了以合成的有機鈉化合物為原料的交叉偶聯反應注1、2 )。 雖然這是用豐富的鈉代替稀有金屬鋰的先驅性研究，但是作為偶聯反應的催化劑需要使用稀有金屬鈀。 因此，國際共同研究小組通過將有機鈉化學和最新的有機過渡金屬化學融合，精密控制“最古老的偶聯反應”Wurtz-Fittig反應，向有用的合成方法進行了挑戰。 并且，為了進一步發揮有機鈉化合物所具有的資源優勢，我們的目標是開發和鈉一樣在地球上以豐富的鐵為催化劑的偶聯反應。
研究方法和成果國際共同研究小組使用SD，對氯化芳基(直接還原法)注1 )或溴化芳基(鹵素-鈉交換)注2 )所以以幾乎100%的效率調制了有機鈉反應劑。 由于幾乎沒有高反應性的副產物，所以制備的有機鈉反應劑可以穩定存在一段時間。 使用該制備的有機鈉反應劑，對使用鐵催化劑的均偶聯反應和交叉偶聯反應的開發提出了挑戰。 首先，在鐵催化劑的有機鈉反應劑的均偶聯反應中對氧化劑進行了各種研究，結果發現di-tert-butyl peroxide(DTBP )以最好的收率提供了同質偶聯體。 通過在直接還原法和鹵素-鈉交換制備的各種有機鈉反應劑中添加DTBP作為氧化劑，利用鐵催化劑氧化同質偶聯反應[3]順利進行了(圖1a )。 接著，設計由有機鈉反應劑作為親核試劑、鹵代烷作為親電試劑、鐵催化劑組成交叉偶聯反應，N,N,N',N被稱為' -四甲基乙二胺( TMEDA )的二胺化合物[9]中所述情節，對概念設計中的量體外部表面積進行分析。 本研究通過分為(1)制備有機鈉化合物的階段和(2)用鐵催化制備的有機鈉化合物的偶聯反應兩個階段，抑制了Wurtz-Fittig反應中出現的副反應，實現了反應效率的最大化。 表明了使用本方法，可以進行有機電子材料的合成(同偶聯)和含有生物活性化合物膽固醇衍生物的伯和仲烷基親電子劑的官能團化(交叉偶聯)。 圖1鐵催化劑完成的氧化均偶聯反應和交叉偶聯反應
為了在分子水平上闡明交叉偶聯反應機理，合成了以TMEDA為配體的有機鈉化合物和有機鐵絡合物，1H DOSY NMR (擴散對齊光譜法)[11]實驗；及x射線晶體結構分析[12]來分析結構。 首先，發現TMEDA通過部分解開不溶于烴溶劑中的2-甲氧基苯基鈉( Ar-Na )的締合狀態，從而提高其溶解性。 另外，還明確了由4分子的2-甲氧基苯基鈉和2分子的TMEDA構成的4聚體結構(圖2a )。 接著，對預先配位了TMEDA的Fe絡合物，分別調節當量使其與有機鈉化合物反應，從而取代一個或兩個芳基(2-甲氧基苯基: Ar )有機鐵絡合物[13]合成了Fe-1和Fe-2，通過x射線晶體結構分析確定了其結構(圖2b )。 使用了鎂反應劑的先行研究和合成的有機鐵絡合物Fe-1和Fe-2計量反應[14]的結果表明，Fe-2在催化劑循環的最初從親電試劑開始烷基自由基[15]我們發現，Fe-1分別在捕獲烷基自由基和產生偶聯產物方面發揮著重要的作用。 即，TMEDA是有機鈉化合物的會合體[10]發現通過解開提高溶解性的同時，通過對鐵催化劑配位來控制偶聯反應中的反應性。 圖2有機鈉化合物及有機鐵配合物的合成與結構確定
( a ) ( b )的結構都是通過x射線晶體結構分析確定的。 今后的期待資源匱乏的日本很多元素資源都依賴進口。 為了解決這樣緊迫的課題，日本稱“元素戰略[16]”的觀點將稀有元素置換為普遍元素的研究正在盛行。 鋰是代表性的稀有元素，隨著2019年諾貝爾化學獎獲獎研究鋰離子電池的制造開發，可以預想今后鋰的需求也會持續高漲。 在這樣的背景下，將資源稀少且偏在的鋰替換為豐富且普遍存在的鈉的研究在二次電池領域很盛行，但在有機化學領域起步較晚。 我認為，本研究成果為我們重新思考在有機合成方面依賴了一個多世紀的結果、過于理所當然的鋰的使用提供了契機，同時，在交叉偶聯反應的歷史上刻下了利用鈉和鐵的可持續反應，在科學上也具有深遠的意義 今后，我們也會通過有機鈉化學的開拓，在開發鋰的替代技術的同時，為了能夠開發出不屬于單純的替代技術的有機鈉化學才有可能的科學技術而繼續推進研究。 期待本研究的努力有助于有機合成中脫稀有金屬這一命題注3 )。 這次的研究是聯合國規定的17個目標“可持續發展目標( SDGs )[17]”中“9 .為產業和技術革新奠定基礎”“12 .制造責任承擔責任”做出了巨大貢獻的成果。
補充說明
交叉偶聯反應是將不同有機化合物的碳和碳相互連接形成新的碳-碳鍵的反應。 2010年諾貝爾化學獎頒發給了“有機合成中的鈀催化交叉偶聯”。 以碳-鋅或碳-硼鍵的有機鋅反應劑或有機硼反應劑為原料的反應，以開發者的名字(根岸英一、鈴木章和宮浦憲夫)為名分別稱為根岸偶聯物或鈴木-宮浦偶聯物。 作為構成該反應的要素，可以列舉出原料①親核試劑和②親電試劑，以及③催化劑。 親核試劑具有碳-金屬鍵，碳在形式上帶有負電荷。 親電試劑一般帶有碳-鹵鍵，碳在形式上帶有正電荷。 催化劑是加快化學反應反應速度的物質，催化劑本身在反應前后沒有變化。
具有兩個氮原子的有機化合物。 因與各種金屬配位而聞名，通過與金屬形成絡合物來調整金屬的反應性，提高在有機溶劑中的溶解性。 結構式參照下圖。
國際聯合研究小組理化研究所環境資源科學研究中心功能有機合成化學研究小組 領隊埃利·埃施勞萊恩( ILIES Laurean ) 高級研究員淺子壯美 基礎科學特別研究員高橋一光 伯爾尼大學(瑞士) 教授赫維婭·伊娃( HEVIA Eva ) 研究員托爾塔哈達安德烈( TORTAJADA Andreu ) 博士研究生安德森·大衛( ANDERSON E. David ) 研究支援本研究是日本學術振興會( JSPS )科學研究費資助事業基礎研究( b )“利用豐富穩定化合物開拓可持續有機合成(研究代表者:淺子壯美)”、 該年輕人的研究“由有機催化劑和普遍金屬催化劑引領的有機鈉化學(研究代表者:高橋一光)”“用鐵催化劑和有機鈉化合物開拓的可持續精密有機合成(研究代表者:高橋一光)”、 文部科學省( MEXT )科研經費資助事業學術變革領域研究( a )“螺吡啶的光功能開拓(研究代表:淺子壯美)”、福岡直彥紀念財團研究資助(研究代表:淺子壯美)、服部報公會工學研究獎勵補助金(研究代表:淺子壯美)、離子工程振興財團研究資助 原論文信息
主講人理化研究所 領隊埃利·埃施勞萊恩( ILIES Laurean ) 高級研究員淺子壯美 伊利埃施勞萊恩 淺子壯美 |
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