1 單細胞測序揭示高糖高脂飲食如何精確影響身體各大器官? 代謝綜合癥是一組包括肥胖、高血糖和高膽固醇在內的健康問題，全球有數以百萬計的人受其困擾。雖然我們都知道飲食習慣和這些疾病密切相關，但不同類型的“垃圾食品”到底是如何一步步改變我們身體的？近日，美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）研究團隊在《Cell Reports》雜志發表了一項突破性研究，首次用單細胞RNA測序技術揭示了兩種現代常見飲食——高脂高糖（HFHS）飲食和高果糖飲食——對小鼠全身多種代謝組織及細胞的具體影響。這項研究不僅讓我們看到了飲食如何“悄無聲息”地改變身體，還為代謝綜合癥等慢性疾病的預防和治療提供了全新思路。 研究團隊分別讓小鼠攝入高脂高糖飲食和高果糖飲食，隨后對大腦下丘腦、肝臟、脂肪組織和小腸這四個關鍵代謝器官進行了單細胞水平的基因表達分析。結果顯示，不同飲食對不同器官和細胞類型的影響截然不同，遠比我們想象的復雜和精細。 最讓人意外的是，大腦下丘腦的神經元對果糖極為敏感。即使是適量的果糖攝入，也會迅速引發神經元基因表達和突觸連接的變化。這意味著，甜食不只是讓你發胖，更可能直接“重塑”你的大腦，讓你對食物的渴望和能量調控發生深刻變化。相比之下，高脂高糖飲食對脂肪組織的影響最為明顯。脂肪組織中的祖細胞（可以分化為新脂肪細胞）和免疫細胞（巨噬細胞）對這種飲食反應強烈，表現為炎癥信號和脂質代謝途徑的顯著激活。這一發現為我們理解高脂高糖飲食為何容易導致肥胖和慢性炎癥提供了直接證據。 更令人關注的是，研究還發現不同器官之間其實存在著復雜的“通信網絡”。比如高脂高糖飲食會激活脂肪組織和肝臟之間關于脂質代謝和炎癥的信號傳遞，而無論是哪種飲食，都能影響大腦神經元的突觸連接，顯示出飲食對大腦結構和功能的深遠影響。在眾多基因中，有一個名為mt-Rnr2的基因表現尤為突出。它對兩種飲食均有反應，并且似乎能夠通過促進產熱（讓身體“燃燒”能量產生熱量）來保護機體，降低代謝綜合癥的風險。這一發現讓mt-Rnr2成為未來開發代謝疾病新療法的潛力靶點。  2 癌基因不是元兇，而是推手——單細胞技術揭示兒童髓母細胞瘤的進化真相? 髓母細胞瘤以其復雜性和個體差異大著稱，治療難度極高。過去，科學家一直試圖通過分析癌基因突變來尋找治療突破口，但療效始終有限。近日，Hopp兒童癌癥中心（KiTZ）與德國癌癥研究中心（DKFZ）聯合團隊在《Nature》雜志發表了重磅研究，首次用單細胞分辨率揭示了兒童最常見惡性腦腫瘤——髓母細胞瘤（尤其是第3/4組亞型）從起始到進展的分子軌跡。 研究團隊采用了目前最前沿的單核RNA測序（snRNA-seq）、單核ATAC-seq和空間轉錄組學等多種單細胞技術，對來自兒童患者的16份第3/4組髓母細胞瘤樣本進行了系統剖析。研究不僅追蹤了腫瘤從起始到復發的全過程，還結合了腫瘤空間分布和遺傳演化的動態變化。 結果令人震撼?？茖W家們發現，髓母細胞瘤的起始并非由某個癌基因突變引發，而是由大規模染色體重排和結構變化“奠基”。這些早期遺傳事件為腫瘤的發生提供了土壤。相比之下，MYC、MYCN等關鍵癌基因的突變往往在腫瘤形成后期才出現，而且最初只影響一小部分（亞克?。┠[瘤細胞。隨著腫瘤進展，這些突變可能擴展到腫瘤的大多數細胞（克隆化），成為推動腫瘤生長、復發和耐藥的“幕后推手”。 更有意思的是，空間轉錄組學揭示，腫瘤內部的不同亞克隆細胞既有混合分布，也有區域性分隔，形成復雜的“腫瘤生態系統”。這種腫瘤內異質性極大增強了腫瘤的適應能力，也解釋了為什么同一種腫瘤在不同患者、甚至同一患者的不同部位表現差異巨大，治療難以“一刀切”。 此外，研究團隊還利用群體遺傳學模型，推測髓母細胞瘤的起源可能早在孕期的第一三個月，在小腦的單極刷細胞中悄然萌芽。這一發現不僅為早期篩查和干預提供了理論基礎，也為理解腫瘤的生命全周期打開了新窗口。  3 單細胞技術破解膠質母細胞瘤'千面魔方’，揭示耐藥真相? 膠質母細胞瘤一直被視為神經腫瘤領域的“終極難題”。標準治療雖能暫時控制病情，但大多數患者中位生存期仍停留在14.6個月，幾十年來幾乎沒有改觀。究其原因，正是腫瘤的高度異質性和頑強的治療耐受性。過去，科學家只能通過整體樣本分析，難以揭示腫瘤內部的復雜結構和進化軌跡。近日，邁阿密大學米勒醫學院等多家頂尖機構聯合發布了兩項重磅研究，首次以單細胞分辨率系統解析了最常見、最難治的腦腫瘤——IDH野生型膠質母細胞瘤（GBM）的分子機制和治療耐受奧秘。相關成果發表于《Nature Genetics》，為攻克這一“絕癥”帶來了前所未有的突破口。 研究團隊利用單細胞RNA測序和大規模DNA分析，對59位患者的121份腫瘤樣本進行了縱向追蹤，涵蓋了患者手術前后的不同時間點，獲得了約43萬個細胞核的高精度數據。這一龐大數據量為全面描繪腫瘤生態系統提供了堅實基礎。 研究結果令人震撼。首先，科學家發現每一例膠質母細胞瘤都像“千面魔方”，不僅不同患者之間差異巨大，連同一腫瘤內部的細胞類型和分子特征也極為多樣。即使名字相同，實際上每個腫瘤都是獨一無二的“個體”。這種高度異質性正是導致標準治療難以根除腫瘤、容易復發的根本原因。研究進一步揭示，傳統療法雖然能大量殺死腫瘤細胞，但總有部分細胞對治療“不為所動”，成為日后腫瘤重新生長的“火種”。 更值得關注的是，團隊還發現腫瘤在治療前后發生了顯著的分子變化。部分未治療的腫瘤細胞呈現出神經元、膠質細胞或纖毛等不同亞型特征，而經過手術、放療和化療等常規治療后，腫瘤中神經元樣細胞比例顯著增加。科學家推測，這些細胞可能通過與正常神經元建立聯系，幫助腫瘤更好地“藏匿”在大腦中，從而逃避免疫和藥物的打擊。這一機制為腫瘤耐藥性提供了新的解釋，也為研發阻斷腫瘤與神經元互動的新藥物指明了方向。 在此前的相關研究中，團隊還發現神經元樣狀態的耐藥腫瘤細胞中BRAF蛋白活性異常升高。通過使用BRAF抑制劑vemurafenib聯合化療，成功在實驗室模型中殺死了這些細胞，并延長了動物的生存期。研究者正計劃將這一新型組合療法推進至臨床試驗，希望能為患者帶來切實的生存獲益。 值得一提的是，這項研究不僅推動了膠質母細胞瘤的個體化精準醫療，還為大規模單細胞組學在腫瘤研究和臨床轉化中樹立了新標桿。團隊目前已將類似技術應用于IDH突變型膠質母細胞瘤的研究，并計劃為每位患者定制分子分析方案，實現真正意義上的“按需治療”。  4 以色列科學家揭示T細胞克隆新機制，助力癌癥治療個性化? 免疫療法近年來被認為是癌癥治療領域的一場革命，它通過激發人體自身免疫系統來“識別”和“剿滅”癌細胞。然而，現實中并非所有患者都能從免疫療法中受益，有些人甚至會遭受副作用卻收效甚微。如何準確預測哪些患者會對免疫療法產生良好反應，成為醫學界亟需解決的難題。近日，以色列理工學院（Technion）Rappaport醫學院的科研團隊在國際知名期刊《Cell Genomics》上發表了一項突破性研究，首次揭示了T細胞克隆的基因“指紋”對于免疫療法療效預測的重要意義，為癌癥患者量身定制更有效的個性化治療方案帶來了新希望。 團隊對接受免疫療法的癌癥患者進行了大規模單細胞RNA測序和T細胞受體（TCR）測序，系統分析了腫瘤微環境中T細胞的克隆特征及其與療效的關系。T細胞是人體免疫系統中的“主力軍”，能夠識別并殺傷癌細胞。當它們發現威脅后，會大量復制成“克隆”部隊，專門針對特定目標作戰。 研究發現，無論患者是否對免疫療法有反應，腫瘤中都存在多種T細胞克隆。但在那些對治療有明顯反應的患者體內，T細胞克隆呈現出獨特的基因“指紋”，顯示出更強的免疫活性。免疫療法能夠進一步增強這些“優質”T細胞克隆的功能，從而更有效地清除腫瘤細胞。 更為重要的是，團隊注意到在不響應治療的患者中，某些T細胞克隆不僅存在于腫瘤內部，同時也能在血液中被檢測到。相比之下，只有那些“深藏”在腫瘤中的T細胞克隆，才具備更強的抗癌能力。研究由此提出，未來的免疫療法應重點激活和擴增腫瘤內特有的T細胞克隆，而非那些同時游走于血液和腫瘤的“泛用型”克隆，這或許是提升療效的關鍵所在。  5 新工具scRDEN問世，揭示單細胞分化的基因互動奧秘? 傳統的單細胞分析工具通常聚焦于單個基因的表達水平。然而，單個基因的表達數據常因細胞狀態的復雜性而表現出較大波動，難以提供穩定的信息。為了解決這一難題，武漢理工大學的研究團隊開發了一種全新的分析工具——scRDEN（single-cell dynamic gene rank differential expression network），為單細胞分化研究帶來了突破性的進展。 scRDEN的獨特之處在于，它轉向分析基因對之間的相互作用。研究發現，與單個基因相比，基因對的表達變化在細胞分化過程中更加穩定且具有更強的魯棒性。通過這種方式，scRDEN能夠更可靠地捕捉細胞分化中的關鍵模式。 scRDEN的分析流程包括三個核心步驟：
scRDEN在多個數據集中展現了強大的適用性和優越性能。例如，在一個大型小鼠腦組織數據集中，scRDEN成功繪制了復雜的細胞分化路徑，揭示了關鍵轉錄因子和標記基因如何隨著分化過程逐漸增加或減少其影響力。這些發現不僅幫助研究人員更清晰地理解細胞分化的動態過程，還為探索細胞類型特異性調控網絡提供了新視角。 此外，scRDEN的表現不僅限于小鼠數據。在人類數據集中，研究人員利用該工具同樣能夠有效識別細胞類型，并挖掘出與細胞分化相關的關鍵基因及其相互作用網絡。這種跨物種的適用性表明，scRDEN有潛力成為單細胞數據分析的標準工具之一。   |
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