癌癥，這個令人聞之色變的病魔，一直是人類健康的重大威脅。多年來，科學家們不斷探索新的癌癥治療方法，免疫治療便是其中一項具有革命性的突破。而近年來，越來越多的研究表明，我們的腸道菌群，在癌癥免疫治療中扮演著至關重要的角色，它可能是癌癥免疫治療的下一個飛躍點。

我們每個人的腸道里都藏著一個微生物王國，居住著數萬億細菌、真菌、病毒等微生物居民。這個看不見的生態系統，正悄悄導演著人體的健康與疾病劇本。這些腸道微生物不僅能夠訓練免疫系統軍隊，還能通過產生特殊代謝物改善腫瘤微環境，它們既可能抑制抗腫瘤活性并促進腫瘤增殖，也可能增強免疫監視功能以協助殺傷腫瘤細胞。

在癌癥治療領域，免疫療法堪稱革命性突破，不同于傳統化療的無差別轟炸，免疫療法通過激活人體自身的免疫系統實施精準打擊。近年來，靶向程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）的免疫檢查點抑制劑治療大放異彩，在黑色素瘤、肺癌等多種癌癥治療中創造奇跡。多項研究顯示，這些免疫治療的效果與腸道菌群密切相關，某些細菌就像軍師，直接影響免疫細胞是選擇放行腫瘤還是展開圍剿。

例如，當厚壁菌門和疣微菌門細菌占優勢時，患者往往對免疫檢查點抑制劑治療反應更好；而當變形菌門細菌增多時，治療效果可能大打折扣。另一種特別值得關注的腸道細菌是雙歧桿菌，這種有益菌的豐度與腫瘤生長延緩、腫瘤內免疫細胞浸潤增加以及抗PD1免疫治療療效提升存在直接關聯。

作為免疫治療的新銳力量，細胞免疫療法正逐漸嶄露頭角，比如CAR-T細胞療法。雖然學界已投入大量工作來研究腸道菌群對癌癥治療中免疫檢查點抑制劑治療的影響，但它們如何影響細胞免疫治療仍是未解之謎。盡管兩種療法作用方式不同，但都依賴于免疫系統這個總指揮，既然腸道菌群能夠影響免疫檢查點抑制劑治療，這為探索細胞免疫療法提供了重要線索。

最近，癌癥細胞免疫療法的臨床前和臨床研究表明，腸道菌群狀態與治療效果、患者存活率和治療相關副作用之間存在很強的相關性。

細胞免疫治療與腸道菌群的奇妙關聯

在癌癥治療領域，細胞免疫療法正掀起一場精準打擊腫瘤的革命。這些療法使用的抗癌特種兵主要分為兩類：一類是私人定制的自體細胞，直接從患者體內提取改造；另一類是現貨供應的異體細胞，來自健康供體。

兩者各有千秋，自體細胞療法以基因編輯改造的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）和自然殺傷細胞（NK細胞）為代表，通過精準改造患者自身免疫細胞實現靶向攻擊，它像高級定制西裝般貼合患者，引發免疫排斥的可能性較小，但是治療周期長且成本高昂；相比之下，異體細胞療法以造血干細胞移植（HSCT）和間充質干細胞（MSCs）為主，利用健康供體細胞實現即用型治療，它如同標準成衣方便量產，卻可能存在免疫不相容和引發排異反應的風險。科學家們正在探索如何讓這兩種療法優勢互補，就像組建一支海陸空協同作戰的抗癌軍隊。

細胞免疫療法已在多種癌癥治療中展現出顯著療效，尤其在血液系統惡性腫瘤領域表現突出。CAR-T細胞療法通過分離患者自身的T細胞并對其進行基因工程改造，使其表面表達嵌合抗原受體（CAR）。這種受體如同裝備了GPS的智能導彈，能夠精準識別癌細胞表面特定蛋白，從而激活免疫系統實施靶向殺傷。

腸道菌群就像隱藏在幕后的指揮官，悄悄影響著戰局走向。研究發現，腸道中的某些細菌屬與淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤患者的CAR-T細胞免疫治療密切相關，其中包括雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、瘤胃球菌屬、真桿菌屬、阿克曼氏菌屬和棲糞桿菌屬。具體來說，患者體內的雙歧桿菌越多，治療后半年的存活希望就越大；棲糞桿菌則與治療后100天更高的完全緩解率相關；而阿克曼氏菌和瘤胃球菌與多發性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤患者的無進展生存期延長存在顯著關聯。另外，某些細菌物種的異常增殖，比如腸球菌，反而會引發友軍誤傷，增加細胞因子風暴等嚴重治療相關毒性反應的發生風險。

造血干細胞移植（HSCT）是治療血液系統惡性腫瘤的一種常用免疫療法，大多數造血干細胞移植手術是異體移植，這可以增強移植物抗腫瘤的效果，但也存在免疫并發癥的風險，但這場戰役也充滿變數。

白血病患者的腸道菌群多樣性顯著低于健康人群，這種菌群失衡與死亡率上升及單一菌種過度增殖有關。特別值得注意的是，接受異體造血干細胞移植的急性白血病患者術前腸道菌群越豐富，術后白細胞重建速度越快，死亡率越低。然而，無論術前菌群多樣性如何，患者在接受造血干細胞移植后都會出現明顯的微生物多樣性下降。類似規律也見于CAR-T細胞療法：對CAR-T治療完全應答的血液腫瘤患者，其腸道菌群多樣性顯著高于部分應答者。

腸道菌群不僅影響造血干細胞移植的療效，還能在移植后幫助患者更快恢復。當供體的干細胞在患者體內開始生成白細胞、T細胞、自然殺傷細胞等免疫成分重建免疫系統時，腸道菌群的組成會顯著影響這一免疫重建過程。

移植物抗宿主病（GVHD）是造血干細胞移植后最棘手的內亂，可能導致嚴重疾病甚至死亡。但科學家發現，腸道菌群構成竟能左右戰局：在一項涉及37名白血病兒童的研究中，腸道瘤胃球菌科細菌豐度較高的患者，他們的自然殺傷細胞和B細胞的重建速度較快，且移植物抗宿主病癥狀要么輕微，要么壓根不出現。相反，造血干細胞移植后自然殺傷細胞和B細胞數量較低的患者，總生存率明顯較低。特別值得關注的是，棲糞桿菌屬細菌的豐度與B細胞及自然殺傷細胞的數量呈顯著正相關。

更深入的研究揭示，厚壁菌門的成員——瘤胃球菌科和毛螺菌科細菌，通過分泌丁酸等抗炎代謝物，為自然殺傷細胞和B細胞的增殖按下加速鍵，同時可以降低移植物抗宿主病的嚴重程度，最終幫助患者提高總生存率。因此，通過調節腸道菌群結構以增加這些有益菌的豐度，可能成為加速免疫重建、減少治療副作用和提升治療療效的新武器，為造血干細胞移植患者帶來更多生機。

間充質干細胞（MSCs）由于其固有的向腫瘤遷移的能力，在癌癥免疫治療領域展現出獨特潛力，尤其在實體瘤治療中備受關注。

在結腸炎相關結腸癌動物實驗中，接受間充質干細胞治療的小鼠腫瘤數量明顯減少。間充質干細胞的抗癌作用與其對腸道菌群的調節功能密切相關：通過改變腸道菌群多樣性，間充質干細胞可有效糾正腸道菌群失衡狀態。這種菌群調節作用具體表現為，產丁酸菌——Acetatifactor的豐度顯著增加，它與結腸炎癥減輕存在直接關聯。

除菌群調節功能外，間充質干細胞還可通過影響T細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞及B細胞的功能活性來重塑免疫系統。這種既重塑腸道菌群又激活免疫防御的“雙管齊下”模式，使間充質干細胞成為增強其它療法療效的最佳輔助。未來，或許可以將間充質干細胞與現有療法組成黃金搭檔，就像給抗癌武器裝上雙倍增幅器，為癌癥治療開辟全新戰場。

自然殺傷細胞是先天免疫系統的核心成員，它們像一支24小時巡邏的突擊隊，無需等待上級命令就能直接識別并清除體內的異常細胞，比如癌細胞。當自然殺傷細胞發現目標時，會立即釋放干擾素-γ（IFNγ）等細胞因子，這些信號分子就像作戰指令，能夠召喚其它免疫細胞協同抗癌。

最新研究揭示，腸道菌群竟是自然殺傷細胞的秘密教官，與它的抗癌效能的直接關聯：卵形擬桿菌就像給自然殺傷細胞注入能量飲料，能讓他們進入瘋狂戰斗模式，不僅增強其激活狀態，殺傷癌細胞的效率也大幅提升。與此同時，乳桿菌屬細菌則展現出促進自然殺傷細胞向腫瘤微環境浸潤的能力，臨床數據顯示，體內這類細菌較多的患者，總生存期明顯更長。

因此，腸道菌群不僅能訓練免疫細胞，還能為抗癌戰爭提供戰略支援。未來或許可以通過補充益生菌或菌群移植，為患者打造超級自然殺傷細胞軍團，讓天然免疫系統發揮更大的抗癌潛力。

短鏈脂肪酸：腸道細菌影響細胞免疫治療的秘密武器

短鏈脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是腸道細菌通過發酵膳食纖維而產生的代謝副產物。這些微生物來源的短鏈脂肪酸是免疫系統的隱形指揮官，最近它也逐漸被揭示與細胞免疫療法之間存在關聯。

短鏈脂肪酸作為組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，可誘導細胞發生表觀遺傳改變。產丁酸的細菌，特別是瘤胃球菌屬和棲糞桿菌屬細菌，與癌癥免疫治療的結局相關。短鏈脂肪酸通過丁酸、乙酸和丙酸的作用，可以降低某些促炎細胞因子的表達水平。

在接受免疫治療后獲得完全緩解的多發性骨髓瘤患者中，短鏈脂肪酸水平升高與棲糞桿菌屬、瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬和阿克曼氏菌屬數量增加有關。此外，高水平的丁酸可抑制調節性T細胞的分化，而調節性T細胞會抑制抗腫瘤免疫反應并損害CAR-T細胞治療療效。短鏈脂肪酸還能通過代謝和表觀遺傳調控增加CAR-T細胞的腫瘤殺傷能力，從而增強其療效。

腸道菌群產生的短鏈脂肪酸對自然殺傷細胞具有雙重功能：一方面減少IL-10的分泌，這種抗炎細胞因子通過免疫抑制促進腫瘤細胞增殖；另一方面增加自然殺傷細胞胞外囊泡分泌IFNγ，幫助殺傷腫瘤。最近的研究表明，丁酸、乙酸和丙酸可增強自然殺傷細胞的抗腫瘤細胞毒性。特別是，丁酸特異性地促進自然殺傷細胞增殖，并在體外實驗中與進行性非霍奇金淋巴瘤細胞系的更好應答呈正相關。

短鏈脂肪酸還可增強IFNγ介導的免疫應答和T細胞分化，從而促進CD8+ T細胞介導的腫瘤清除作用。此外，IFNγ可誘導星形膠質細胞表達TRAIL，通過促使促炎型T細胞凋亡來抑制中樞神經系統的炎癥反應。值得注意的是，阿克曼氏菌就像T細胞教練，能顯著增強CD4+和CD8+ T細胞分泌IFNγ的能力。

這些腸道細菌的代謝產物，正在成為細胞免疫療法的最佳隊友。它們通過調節免疫細胞活化、分化和細胞因子分泌，像多面手般提升免疫細胞的戰斗力。短鏈脂肪酸是提升癌癥治療有效性的潛力新星。未來，通過益生菌、膳食干預或菌群移植等手段調控短鏈脂肪酸水平，或許能為癌癥治療打造“代謝-免疫”雙重保障的新范式。

抗生素：細胞免疫治療中的雙刃劍

在癌癥治療中，抗生素就像一把雙刃劍。標準的癌癥治療，比如化療和放療，通常需要聯合使用抗生素，因為這些治療會導致患者的免疫抑制，增加患者的感染風險。盡管抗生素可通過殺死有害細菌有效地預防和抵抗感染，但它們也會無意中清除腸道菌群中的有益細菌。

例如，以萬古霉素為代表的抗生素，會大大降低腸道菌群的α-多樣性。使用這類藥物后，棲糞桿菌屬、真桿菌屬、雙歧桿菌屬和瘤胃球菌屬的豐度下降，導致短鏈脂肪酸的產生減少。已有充分證據表明，由于關鍵有益細菌的減少，抗生素的使用與免疫檢查點抑制劑療效下降相關。同樣，CAR-T治療后3-4周內接受抗生素治療的患者，總體生存率更低，神經毒性風險更高，癌癥進展更快。CAR-T治療前暴露于廣譜抗生素與更差的生存結局相關，具體來說，這些患者表現出嚴重的腸道菌群失調，導致微生物來源的短鏈脂肪酸水平顯著下降。

值得注意的是，并非所有抗生素都一視同仁，某些類型的抗生素與更好的總生存期和CAR-T細胞免疫治療療效相關。高風險抗生素（如萬古霉素）會靶向腸道菌群中的多種厭氧菌，導致微生物多樣性大幅降低，它的使用與明顯更高的疾病進展率相關；相比之下，低風險抗生素（如頭孢他啶）雖也會降低菌群多樣性，卻能網開一面保留部分關鍵物種，它導致的疾病進展率與未使用抗生素的患者相近。

在造血干細胞移植患者中，使用萬古霉素與瘤胃球菌科豐度降低以及腸球菌豐度增加有關，而這兩者都是腸道菌群失調和短鏈脂肪酸缺乏的標志。抗生素導致的腸道菌群失調會引發一系列負面效應，比如腸球菌過度增殖會抑制短鏈脂肪酸的產生，進而削弱CAR-T治療的療效。

盡管CAR-T細胞免疫療法前景廣闊，但接受該療法的患者仍可能出現毒性反應，比如細胞因子風暴和免疫效應細胞相關性神經毒性綜合征。在非霍奇金淋巴瘤患者中，無論采用何種類型的CAR-T細胞治療，治療前30天內使用抗生素均與免疫效應細胞相關神經毒性綜合征發生率升高相關。

類似地，在造血干細胞移植中，抗生素導致的腸道菌群多樣性喪失，常與移植物抗宿主病相關死亡有關。在造血干細胞移植前、中、后期，腸道菌群多樣性越高，患者死亡風險及移植物抗宿主病相關死亡風險均越低。此外，梭菌目作為關鍵的產丁酸菌，其豐度減少也與移植物抗宿主病相關。包括萬古霉素在內的抗生素已被證實可減少梭菌目豐度，并與移植物抗宿主病的發生有關。

盡管抗生素在免疫抑制性癌癥治療中對于預防感染至關重要，但它們也會對腸道菌群產生不利影響。在某些情況下，這種菌群紊亂甚至在治療后長達四年內仍持續存在。抗生素會降低微生物多樣性，減少關鍵菌群，導致總生存率下降、短鏈脂肪酸水平降低，并引發更嚴重的副作用。

抗生素在癌癥治療中雖不可或缺，但其對腸道菌群的誤傷正成為療效的隱形殺手。未來，或許需要通過精準使用抗生素、補充益生菌或糞菌移植等策略，在抗感染與保護菌群間找到平衡，讓癌癥治療不再傷敵一千，自損八百。

總結

在癌癥治療的漫漫征程中，細胞免疫療法宛如一顆璀璨的新星，正綻放出耀眼的光芒。而腸道菌群，這群隱匿在腸道內的微生物精靈，正逐漸從幕后走向臺前，悄然影響癌癥治療的成敗，成為癌癥治療領域的新焦點。

越來越多的研究表明，腸道菌群在細胞免疫治療中扮演著至關重要的角色。腸道菌群多樣性越高、關鍵細菌數量越多，細胞免疫治療的效果就越好，患者的反應也越積極。厚壁菌門等細菌門成員，以及棲糞桿菌屬、雙歧桿菌屬等特定細菌，與治療的有效性和低毒性密切相關。短鏈脂肪酸作為腸道細菌的代謝產物，更是提升免疫細胞戰斗力的秘密武器。

然而，抗生素這把雙刃劍在癌癥治療中雖能預防感染，卻也會對腸道菌群造成誤傷，降低微生物多樣性，影響治療效果。因此，精準使用抗生素、補充益生菌或進行糞菌移植等策略，成為在抗感染與保護菌群間找到平衡的關鍵。

隨著對“菌群-免疫”對話機制的深入理解，未來癌癥治療有望進入精準菌群調控新時代。患者在接受免疫治療前進行腸道菌群體檢，醫生根據檢測結果制定個性化方案，補充特定菌種、調整飲食結構或進行菌群移植，讓細胞免疫治療更精準、更高效、更安全。這場發生在腸道的微觀戰爭，正在改寫人類對抗癌癥的規則。細胞免疫療法與腸道微生物軍團攜手共進，將為癌癥患者帶來更多的希望和生機。