撰文丨黃   蔚

在過去的六七年間，圍繞RNA的m6A修飾研究是生命科學領域最熱門的方向之一，文章頻出，特別是在CNS系列期刊，有很多非常漂亮的工作，讓人目不暇接?；诖?，小編向大家推薦三篇Cell Research的綜述論文，分別來自中科院基因組所楊運桂組和美國希望之城（City of Hope）陳建軍組以及芝加哥大學Tao Pan，為大家梳理m6A修飾復合體相關蛋白的鑒定，功能以及m6A在疾病，特別是腫瘤中的作用的研究進展。

楊運桂老師發表題為“Dynamic transcriptomic m6A decoration: writers, erasers, readers and functions in RNA metabolism”的綜述，主要介紹了目前對m6A的書寫器（writers）、擦除器（erasers）和閱讀器（readers）的鑒定和功能，幫助大家全面的了解參與RNA m6A修飾的蛋白分子及其影響的RNA代謝過程，并主要論述了m6A在mRNA可變剪接上的研究進展。

RNA的m6A修飾是由多蛋白組成的復合體完成的，該復合體中最早被鑒定到的是METTL3，METTL14和WTAP。其中，METTL3定位在細胞核中，是催化m6A修飾的酶，也有文章報道細胞質中的METTL3能發揮獨立于酶活性的功能，促進mRNA的翻譯【1】。而METTL14雖然與METTL3同源，卻缺少酶的催化活性結構域，被認為是通過提供RNA結合平臺來提高METTL3的催化活性【2-5】。WTAP也不具備催化酶的活性，其功能主要是幫助METTL3/METTL14復合體定位到核小斑（nuclear speckles）中【6-7】。除了我們熟悉的METTL3/METTL14/WTAP復合體外，近年來通過蛋白質組的分析，研究發現m6A的書寫器還包括KIAA1429、RBM15/RBM15B、ZC3H13和METTL16。其中，除METTL16外，其他蛋白都與METTL3/METTL14/WTAP復合體的結合。KIAA1429與m6A修飾位點的選擇性有關【8】，RBM15/RBM15B介導了mRNA和lncRNA(XIST)的m6A修飾【9】，ZC3H13則與WTAP的細胞核定位相關【10】。METTL16與METTL3同源，且具有催化活性，主要功能是調節體內SAM的水平，以及參與核仁小RNA U6的m6A修飾【11】。

目前發現的RNA m6A去甲基化酶只有兩個：FTO和ALKBH5。有趣的是，它們都定位在細胞核中，而我們知道，大部分mRNA在細胞核中轉錄加工成熟后，需要去到細胞質中進行翻譯，那么，細胞質中的mRNA的m6A水平是否被調節，以及是否有定位在細胞質中的m6A去甲基化酶，都是需要解決的問題。

RNA的m6A修飾的閱讀蛋白主要是YTH家族蛋白以及其他的RNA結合蛋白。其中，YTHDC1定位在細胞核中，參與mRNA的可變剪接【12】。HNRNPA2B1的功能則有一些爭議，其早先被報道通過識別m6A修飾參與miRNA的加工成熟過程中【13】，而后續的研究發現m6A可以改變RNA的結構，HNRNPA2B1識別了m6A影響的RNA結構，而非m6A本身【14】。YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC2和IGF2BP1/2/3主要參與mRNA的翻譯和降解。

下圖是楊老師組論文中畫的非常詳細的示意圖，對括參與m6A修飾的蛋白和功能，都做了詳細的注釋。

陳建軍老師的綜述題為“RNA N6-methyladenosine modification in cancers: current status and perspectives”，偏重于梳理m6A相關蛋白在癌癥中的研究進展，并討論了靶向m6A相關蛋白的癌癥治療方案的可行性。

值得注意的是，該研究列舉的部分研究得到了看似矛盾的結果。

比如FTO和METTL14，一個是去甲基化酶一個是甲基化酶，但都通過穩定MYC的mRNA從而促進白血病的發生發展【15-16】。研究者認為MYC mRNA不同位點的m6A修飾發揮了不同的功能，MYC 5’端的m6A修飾主要促進mRNA的降解，因此FTO通過消除MYC 5’端的m6A，從而促進MYC的表達。而MYC 3’端的m6A修飾則會增加mRNA的穩定性，METTL14通過增加3’端的m6A修飾促進MYC的表達。那么，m6A修飾的選擇性就是下一個研究的問題了。

此外，在肝癌中，兩個獨立的研究組發現METTL14的功能完全相反【17-18】。Ma, J. Z.等發現METTL14抑制肝癌細胞的轉移【17】，而Chen, M等發現促進肝癌細胞的增殖和轉移【18】。對于這樣有爭議的結果，可能是由于所使用的細胞系及腫瘤組織的異質性造成的，因此，未來的研究需要進一步研究這其中的差異，以便更好的理解在不同細胞背景下影響基因功能的因素。

除了以上兩篇綜述，今年2月20日由芝加哥大學的潘濤教授發表在CELL RESEARCH上的綜述“Modifications and functional genomics of human transfer RNA”也引起了小編的注意。

tRNA是細胞中摩爾豐度最高的一類RNA分子，也是被修飾得最多的RNA分子，平均每個分子有13個修飾。tRNA參與蛋白合成是最為大眾熟悉的生物學過程。但關于tRNA如何相應環境變化，最大限度的提高翻譯效率，仍有待探索。此外，有一部分tRNA會與不參加蛋白合成的蛋白質互作，說明它們有可能參與到了其他生命活動過程中。該綜述系統的介紹了tRNA的基因結構以及tRNA上的修飾，為我們展示了tRNA豐富多彩的一面。

特別值得一提的是，該綜述的字里行間流露出潘濤教授對tRNA的喜愛以及希望tRNA得到更多關注的希冀。比如開篇這一句：“tRNA is generally not on the mind of most research scientists, unless they meet it through chance encounter”。

腫瘤研究一直是生物學中受關注度最高的方向之一，隨著對轉錄組的深入分析，近幾年tRNA也漸漸被發現在腫瘤的發生發展中發揮了重要的作用，頗有前景。

參考文獻：

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