2018年，美國FDA給其本土一家藥企開出了一封警告信。在該警告信中，FDA調查員發現，該公司水系統從根本上是有缺陷的，因為它不能產生適用于制藥生產的水。FDA表示雖然成品檢驗是符合微生物學質量標準的，但對有限樣品進行QC檢驗，不足以證明產品合格。由于微生物污染分布不均且難以在檢驗過程中檢測到，因此必須采用嚴格的上游控制，來確保批次的質量。

這是由于“舊”的水系統問題，導致FDA給出缺陷項。我們一起看看這封警告信：

• “舊”的水系統指的是什么？

• 對此，怎么采取補救措施？
  

• 對于水系統中的死角，如何消除風險？

• 與其修修補補舊”的水系統，是不是還不如徹底更換？
  

Your firm failed to thoroughly investigate any unexplained discrepancy or failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications, whether or not the batch has already been distributed (21 CFR 211.192).

無論批次是否已經分發，你們的公司都無法徹底調查批次或其任何組分無法解釋的偏移或故障（21 CFR 211.192）。

Your firm failed to investigate test results showing that your water exceeds the allowable limit for microorganisms. Your tests on samples from your water system indicated that microorganism levels were too numerous to count (TNTC) on 25 out of 96 days. You use this water as a major component in manufacturing over-the-counter (OTC) drug products. Your failure to investigate violated your written procedures which require an investigation when results are above (b)(4) colony-forming units/milliliter (cfu/mL).

你們的公司未能調查檢驗結果，該結果表明你們的水超過了微生物的允許限度。你們對水系統樣品進行的檢驗表明，在96天中的25天中，微生物水平太高而無法計數（TNTC）。你們將這種水用作生產非處方（OTC）藥品的主要成分。你們未進行調查，這違反了你們的書面程序，該程序要求當結果超過XX cfu / mL時，你們需要進行調查。

This system is fundamentally flawed as it is not capable of producing water that is suitable for use in pharmaceutical manufacture. In your response, you state that bulk product tests met drug product microbiological specifications. Your response is inadequate because quality control testing of a limited sample is insufficient to establish that a product is acceptable. Because microbiological contamination is not uniformly distributed and difficult to detect during testing, it is essential that stringent upstream controls be employed to assure the quality of a batch.

該系統從根本上是有缺陷的，因為它不能產生適用于制藥生產的水。在答復中，你們聲明半成品檢驗是符合藥品微生物學質量標準的。你們的回應不充分，因為對有限樣品進行QC檢驗，不足以證明產品合格。由于微生物污染分布不均且難以在檢驗過程中檢測到，因此必須采用嚴格的上游控制，來確保批次的質量。

We note that you plan to eliminate dead legs in your water system. However, you did not commit to comprehensively redesign your system and create a new program for ongoing control, maintenance, and monitoring that ensures your firm consistently produces purified water that meets USP monograph specifications and appropriate microbial limits.

我們注意到你們計劃消除水系統中的死角。但是，你們并沒有致力于全面重新設計系統，并創建用于持續控制、維護和監測的新程序，以確保你們的公司始終如一地生產出：符合USP專論質量標準和適當微生物限度的純化水。

Your response is also inadequate because it did not address your failure to investigate the frequent, excessive levels of microorganisms in your water system. You did not explain how you will ensure adequate and effective investigation of out-of-limit test results moving forward.

你們的回答也不夠充分，因為它沒有解決你們未能調查水系統中微生物水平頻繁過高的問題。就如何確保對超出范圍的檢驗結果進行充分有效的調查，你們沒有說明。

In response to this letter, provide the following:

回復本信時，請提供：

·A comprehensive evaluation of the water system design along with thorough corrective and preventive actions to be taken to install a suitable system.

·對水系統設計進行全面評估，并采取徹底的糾正和預防措施，以安裝合適的系統。

·An effective program for ongoing control, maintenance, and monitoring that ensures the system consistently produces water that meets the purified water USP monograph specifications and appropriate microbial limits. Regarding the latter, it is important to note that total count limits that are significantly tighter than (b)(4) cfu/mL are appropriate for most topical products.

·用于持續控制，維護和監測的有效程序：可確保系統始終如一地生產出滿足USP專論質量標準的純化水和適當微生物限度的水。關于后者，重要的是要注意，對于大多數外用產品，總計數限度比XX cfu / mL嚴格得多。

·A detailed risk assessment of the potential effects of the observed water system failures on the quality of each of your drug product lots within expiry, and notification to your customers of these significant deviations. This assessment should prioritize review of all lots made on a day that a water system sample was found to have TNTC levels. The assessment should not be restricted to products made with water solely from the sampling point that yielded excessive contamination, but also extend to other potentially- affected lots made with water from the system when it yielded this excessive contamination. Also, include other corrective actions and preventive actions (CAPA), including recall, if appropriate.

·就觀察到的水系統故障，對有效期內每個藥品批次質量的潛在影響，進行詳細的風險評估，并將這些重大偏差通知你們的客戶。對于在水樣出現TNTC水平當天生產的所有批次，該評估應優先檢查。評估不應僅限于污染取樣點生產的產品，還應擴展到系統中產生過高污染時其它可能受影響的批次。另外，請酌情包括其它糾正和預防措施（CAPA），包括召回措施。

·A thorough assessment of your overall systems for investigating deviations, atypical events, out-of- specification (OOS) results, and failures. Your CAPA should include but not be limited to assuring that you promptly review various sources of variation in your operations that may cause errors, deviations or failures, and enhanced oversight and final approval of investigations by the quality unit.”

·全面評估整個系統，以調查偏差、非典型事件、超標（OOS）結果和故障。你們的CAPA應該包括但不限于：對于操作中可能導致錯誤、偏差或故障的的各種變化來源，確保你們進行及時的檢查，以及質量部門對調查需要有最終監督和最終批準。

對于在當前生產工藝中使用的有問題的舊水系統，可能是通過幾種情況產生的。舊系統通常與設施購置相關聯，但也可能出現在老化的廠房中。

有時，也可能是從倒閉的制藥公司那里購買生產設施，而這些設施違反了法規和/或有產品召回問題，并引起業務的中斷。在這些情況下，這些工廠可能會受到過多監管負擔，因此原所有者選擇了關閉設施，而不是采取補救措施。如果存在這種情況，分析導致設施關閉的合規性問題，可以幫助進行補救。

舊系統也可以與重新利用的廠房相關聯，這些廠房的公用系統從未得到過驗證；或者使用過時的方法進行驗證；或者不是為GMP操作而設計；或者已經被廢棄，長時間閑置的公用系統設備需要重新激活。

無論這些舊系統的來源是什么，該公用系統都是過時的，很可能不符合GMP要求。

這些舊系統的問題，通常是相對于當前期望的。而對于每個缺陷的補救，都有其自身的挑戰。系統年齡通常是一個主要考慮的因素，往往需要補救的缺陷不止一種。對于大多數補救措施，遵循以下常見模式：

1. 在可能的情況下，通過新的或經修改的程序來解決現有系統的缺陷，包括在缺乏原始研究或原始研究存在缺陷的情況下，進行大量的初始微生物相關的補救和驗證。

2. 如果當前的系統設計無法達到GMP要求，根據需要修改系統并確認變更。如果有重大變更，應執行再驗證。

在計劃修復舊系統時，應進行差距評估并評估風險。可以用風險評估，來首先確定最高風險的缺陷問題。此外，風險評估會要求降低風險的水平，這將決定：采用程序控制，或者工程控制是否足夠。

死角和非循環水分配系統可能給維持控制帶來挑戰。

應該注意的是，并非所有死角都具有相同的風險。例如，持續受熱系統上的死角，比處于室溫、甚至是間歇性室溫的系統，相同死角下風險要低得多。在評估舊系統的死角風險時，需要考慮系統的性質。

基于某些系統的性能，可能可以通過大量使用或頻繁沖洗所有分支，以產生周期性劇烈流動而降低風險，前提是假定死角和分支可以打開，而不僅僅是排除積水區。這些改善性活動需要徹底、不懈的努力，且在許多情況下可能無法長期保持現實或有效，因此維護成本很高。在這種情況下，這些改善性活動往往沒有被認真執行。因此，如果程序上可以成功降低風險，這更有可能通過自動化之類的工程控制來實現，而不是僅僅通過手工程序來實現。

通常，已生長的生物膜，尤其是在不經常進行消毒或水流停滯的地方，是如此的頑固——以至于對于非循環設計，幾乎不可能進行修復。如果由于缺乏不懈的的維護而反復出現問題，或者存在不能處理的生物膜，那么重新設計/翻新系統以去除死角和/或創建環狀分配系統，可能更具成本效益。

Ref:

[1] FDA WARNING LETTER. Beauty Manufacturing Solutions Corp. MARCS-CMS 535116. JANUARY 12, 2018.

[2] ISPE Good Practice Guide: Critical Utilities GMP Compliance – How to Be Compliant and Ready to Prove It. ISPE, 2020.