呋塞米用至 160 mg/天，效果仍不理想，除了超濾還能怎么辦？

念晨1 2021-04-10

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避免液體超負荷是控制心衰癥狀的基石，但在臨床上，無論短期或長期使用利尿劑，均有可能出現利尿效果不佳，即利尿劑抵抗（diuretic resistance，DR）。該如何處理？

利尿劑抵抗的定義

關于利尿劑抵抗，目前國內外尚無公認的利尿劑抵抗的標準化定義。

經驗觀點是，給予患者大量（我國 2018 心衰指南中，呋塞米最大用量為 160 mg/天）的利尿劑治療后，尿量或體重減輕未達預期。

目前有 3 個獨立的評價標準：

1）濾過鈉排泄分數（FENa）< 0.2%；

2）尿 Na? < 50 mmol/L；

3）尿 Na?/K? < 1.0。

據統計心衰患者中有 20%～30% 存在利尿劑抵抗。

利尿劑的分類

根據作用機制的不同，目前應用的利尿劑分為袢利尿劑（呋塞米、托拉塞米）、噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪）、保鉀利尿劑（螺內酯、氨苯蝶啶）、碳酸酐酶抑制劑（乙酰唑胺）、滲透性利尿劑（甘露醇）、血管加壓素 V2 受體抑制劑（托伐普坦）等。

在心衰中應用的主要是袢利尿劑、噻嗪類利尿劑和保鉀利尿劑。

其中袢利尿劑主要作用于腎單位髓袢升支粗段，特異性阻斷 Na?-K?-2Cl? 轉運通道，從而抑制 Na? 和水的重吸收，排出接近于等滲的尿液。其作用強而短暫，臨床應用最廣泛。

目前臨床常用袢利尿劑主要是呋塞米、托拉塞米和布美他尼。

利尿劑抵抗的機制

1）吸收減弱

慢性心衰患者體循環淤血，胃腸道淤血和腸壁水腫使患者對利尿劑的吸收減弱，吸收率降低，利尿劑達閾值時間延長，利尿劑的血藥濃度下降，利尿效應減弱。

尤其是呋塞米口服生物利用度較低（約 40%）。

2）藥物的影響

常見非甾體抗炎藥可通過抑制環氧化酶而減少腎臟合成前列腺素，從而收縮腎小球血管，減少腎臟的血液灌注。

而其他與利尿劑有共同轉運通道的藥物，如青霉素、丙磺舒也能導致利尿劑作用減弱。

3）藥效學及藥物代謝動力學的改變

袢利尿劑與血漿中的蛋白質結合，二者的結合體通過腎小管分泌到小管液中發揮作用，有明顯的劑量依賴性，且有利尿起效閾值，呈現 S 型劑量-反應曲線。

慢性心力衰竭患者由于藥效學和藥物代謝動力學的改變，劑量-反應曲線向右向下移，利尿劑達到閾值的時間延長、利尿效應減弱，使用相同劑量的利尿劑無法發揮同樣的效果，產生利尿劑抵抗。

4）腎源性因素

一方面，長期袢利尿劑的使用會使髓袢對鈉的重吸收處于長期抑制，致遠曲小管的濾液中鈉濃度長期處于高水平，而這種高鈉的刺激使得遠曲小管細胞代償性肥大增生，最終增強了其對水鈉的重吸收。

該機制所致的利尿劑抵抗繼續增加袢利尿劑量不會改善尿鈉排泄。因為袢利尿劑已最大限度地抑制髓袢鈉轉運，故此時加用噻嗪類利尿劑會產生更顯著的尿鈉排泄。

另一方面，呋塞米必須由近曲小管的有機陰離子轉運蛋白分泌后至其作用部位，而心衰患者有腎功能下降時，常并發代謝性酸中毒，故內源性陰離子會與酸性的呋塞米競爭性結合有機陰離子轉運蛋白，但堿性的托拉塞米不受影響。

5）神經內分泌系統的激活

心衰時存在交感系統和 RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統）長期過度激活，使腎血流減少、促進鈉水重吸收，影響利尿效果；

而持續大劑量利尿劑的應用又減少了有效循環血容量及腎灌注，反饋性激活神經內分泌系統導致惡性循環。

6）低鈉、低氯、低蛋白血癥

低鈉血癥可以引起繼發性醛固酮增加，導致水鈉潴留，減弱利尿劑效應。

流行病學研究表明，低氯血癥是導致心力衰竭患者生存不良的主要原因，與鈉的水平無關，所以當患者合并低氯血癥時，可能引起利尿劑抵抗。

利尿劑在體內發揮作用必須與白蛋白結合，理論上當慢性心力衰竭患者合并低蛋白血癥時，會很大程度上減弱利尿劑的效應。然而有研究認為血清白蛋白或尿白蛋白水平與利尿劑的療效無關，仍需臨床研究進一步確認。

利尿劑抵抗的治療策略

1）更換給藥方式及途徑

由于胃腸道淤血以及腸壁水腫等可造成利尿劑吸收減弱，吸收率降低，此時用靜脈注射給藥途徑替換口服給藥是更好的選擇。

2）更換或聯合應用不同利尿劑

同一類利尿劑中不同藥物也存在差異，因此，更換使用利尿劑，甚至交替使用，有益于改善利尿劑抵抗。

① 臨床研究表明，托拉塞米相較于呋塞米更優。其原因可能是托拉塞米口服生物利用度為 80%～100%，且不受食物影響，而呋塞米口服生物利用度約為 40%。

② 噻嗪類利尿劑通過抑制腎遠曲小管近端的 Na?-Cl? 同向轉運體發揮作用，遠曲小管代償性鈉重吸收可造成利尿劑抵抗。

聯合使用袢利尿劑與噻嗪類利尿劑可以抑制鈉重吸收，拮抗腎遠端小管的肥大和功能亢進。

利尿劑聯合使用可導致電解質異常，如低鉀血癥，少見低鈉和低氯血癥，所以經常監測電解質是必要的。

③ 慢性心力衰竭患者由于高度水腫造成稀釋性低鈉血癥時，對利尿劑的反應變差，此時可以選擇滲透性利尿劑甘露醇。

20% 的甘露醇溶液可使組織間液和細胞內的液體轉向血管內，減輕血管內皮細胞的腫脹；甘露醇還可引起腎血管擴張，改善腎灌注。

④ 托伐普坦通過阻斷抗利尿激素與位于集合管 V2 受體的結合，從而減少集合管對濾液重吸收，該機制可以促進水的排出，能在不影響血清電解質水平或腎功能的情況下改善體積超負荷。

我國 2018 心衰指南推薦托伐普坦用于常規利尿療效不佳、高容低鈉血癥或伴腎功損害的心衰治療。

3）避免使用影響利尿劑效應的藥物

注意避免使用非甾體類抗炎藥，以及避免使用和袢利尿劑具有相同轉運途徑的藥物如青霉素、丙磺舒等。

4）增加藥物劑量

在心衰患者中，當袢利尿劑的藥效學及藥代動力學下降時，可通過增加劑量來改善 DR。

另外，心衰和慢性腎臟病患者內源性有機陰離子增多，可與袢利尿劑競爭結合有機陰離子轉運體上的受體，通過增加袢利尿劑的劑量，可以減弱這種競爭抑制。

5）應用改善腎血流量的藥物

理論上小劑量多巴胺 [ ≤ 5 μg/(kg·min) ] 可激動多巴胺受體，擴張腎血管，增加腎血流量和腎小球濾過率，使心衰患者鈉水排泄增加，降低血肌酐和血尿素水平，減少袢利尿劑引起的并發癥。

然而，急性失代償性心衰伴有腎功能不全優化治療研究（ROSE-AHF）顯示，對急性心力衰竭合并腎功能不全的患者，小劑量多巴胺與袢利尿劑聯合應用并未能顯著增加尿量和改善腎功能。

對小劑量多巴胺聯合利尿劑究竟能否改善液體潴留和腎功能仍需進一步研究。但對頑固性心力衰竭且利尿劑抵抗的患者，仍可作為治療的備選方案，充分考慮患者的個體化特征。

6）重組人 BNP

重組人 BNP 可排鈉利尿、擴張血管、迅速降低心臟前后負荷，以及拮抗 RAS、降低全身血管阻力，也具有良好的血流動力學效果和利尿作用。

7）補充血清白蛋白

對于難治性心衰兼有低白蛋白血癥、全身水腫時，呋塞米聯合應用人血白蛋白治療可以提高血漿膠體滲透壓，吸收更多組織間隙中的水，提高利尿作用。

8）超濾

超濾是機械地從血管中去除等滲液體，不影響患者的電解質水平，對于合并有低鈉血癥的充血性心力衰竭患者，超濾是一種安全有效的治療方法。

對其他治療策略不適用的患者，超濾可能是一種替代方案，超濾可改善心臟充盈壓力和運動能力，并恢復利尿劑的效應。

策劃 | ly 靜姝

投稿 | 503356829@qq.com

參考文獻：

1. 中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫師協會心力衰竭專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會．中國心力衰竭診斷和治療指南 (2018)[J]．中華心血管病雜志，2018，46(10)：760-789．

2. Doering A, Jenkins CA, Storrow AB, et al. Markers of diuretic resistance in emergency department patients with acute heart failure[J]. Int J Emerg Med, 2017,10(1): 17.

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