盡管黑色素瘤僅占所有皮膚癌的1%，但它是侵襲性最強、死亡率最高的皮膚癌類型，必須高度重視。據統計，在全世界所有黑色素瘤病例中，約76%歸因于過度暴露于紫外線輻射。盡管紫外線照射是惡性黑色素瘤的最重要原因之一，但其他危險因素，例如家族史，生活方式和飲食以及黑色素細胞痣也會導致黑色素瘤發病率增加。鑒于其逐年增加的患病率，2016年美國癌癥協會（ACS）報告說，皮膚黑色素瘤現已分別成為男性和女性中第五和第七位最常見的癌癥。

隨著人們對黑色素瘤發病機制的深入研究，人們認識到異常信號傳導對腫瘤細胞的增殖起到關鍵性作用。特別是MEK/RAS/RAF/ERK這些信號通路中的突變，在黑色素瘤形成中起到重要調控作用。因此，這些信號通路成為了有價值的治療靶點。比美替尼（Binimetinib）正是基于MEK通路研發的靶向藥物。

1.比美替尼簡介

比美替尼（Binimetinib），商品名為Mektovi?，它是一種MEK信號通路抑制劑，是由Array BioPharma公司開發的口服藥物。鑒于COLUMBUS臨床試驗的可喜結果，比美替尼于2018年6月27日在美國首次獲批上市，用于無法切除或具有BRAF V600E或V600K突變的轉移性黑色素瘤。在開始治療之前，必須鑒定腫瘤樣本中確定存在BRAF V600E或V600K突變。

2.比美替尼（Binimetinib）的作用機制

2.1比美替尼的藥物效應

MEK蛋白被證實為多種癌癥的治療靶點，尤其是黑色素瘤。MEK抑制劑比美替尼通過可逆地抑制MEK1和MEK2，阻斷信號通路向下游傳導，從而抑制腫瘤細胞增殖。比美替尼在體外細胞系試驗和體內小鼠成瘤模型中均可抑制ERK磷酸化。同時，比美替尼還可抑制BRAF突變的人源性黑素瘤細胞系中MEK依賴性磷酸化，并降低細胞活力。BRAF突變小鼠模型也證實了比美替尼對腫瘤生長的抑制。其作用機制圖如下所示。

2.2比美替尼（Binimetinib）的藥物動力

比美替尼主要通過UGT1A1的葡萄糖醛酸化代謝（占比美替尼代謝的61%），N-脫烷基化，酰胺水解和側鏈乙烷二醇的解構也有助于比美替尼代謝。未改變的比美替尼代表血漿中藥物暴露的約60%，活性代謝物M3（由CYP1A2和CYP2C19產生）代表暴露的8.6%。比美替尼的平均半數總劑量代謝時間為3.5小時，其中62%的劑量通過糞便排出，31%通過尿液排出。

研究表明，年齡（20-94歲），性別或體重，或輕度肝功能損害或嚴重腎功能損害，比美替尼的藥代動力學基本不受這些因素的影響。與肝功能正常的受試者相比，中度或重度肝功能損害受試者的比美替尼暴露量（以藥時曲線下面積為參考）增加了兩倍。對于中度或重度肝功能損害的患者，比美替尼的用藥劑量應降至30 mg，每兩日一次。比美替尼的化學結構如下圖所示。

3.臨床試驗

3.1 NEMO臨床試驗

在FDA于2018年批準比美替尼上市之前，進行了2項III期臨床試驗。第一項III期臨床試驗（NEMO，NCT01763164）是一項關于比美替尼與達卡巴嗪（Dacarbazine）單藥治療的對照研究。該研究共招募了402名黑色素瘤患者。按2:1分為兩組，比美替尼組269名受試者，達卡巴嗪組133名受試者，主要觀察終點為總生存期（OS）。比美替尼45mg，每日兩次；達卡巴嗪組100mg/m²，每3周靜注一次。

結果顯示，比美替尼組患者中位PFS為2.8個月，而達卡巴嗪組患者僅為1.5個月；比美替尼組中位OS為11.0個月，達卡巴嗪組中位OS為10.1個月。此外，與達卡巴嗪組相比，比美替尼組達到疾病控制的患者比例更高，為58.4%，而達卡巴嗪組僅為24.8%。該研究結果表明，比美替尼從各個方面都展現了優越性，是值得推薦的藥物。

3.2 COLUMBUS臨床試驗

第二項III期臨床試驗（COLUMBUS，NCT01909453）是一項關于比美替尼和恩卡芬尼（Encorafenib）聯合用藥與維莫非尼（Vemurafenib）、恩卡芬尼單藥治療晚期BRAF突變黑色素瘤的隨機對照研究。該研究中評估了Encorafenib和binimetinib作為其他MAPK抑制劑組合的更可耐受的替代物。該研究將577名受試者按1:1:1的比例隨機分組，主要觀察終點是無進展生存期（PFS）。臨床試驗結果顯示，聯合用藥組PFS為14.9個月，恩卡芬尼組為9.6個月，維莫非尼組為7.3個月。這些結果表明，盡管BRAF抑制劑單藥治療可增加PFS，但大多數黑色素瘤患者在6-7個月產生耐藥性，而MEK和BRAF抑制劑的聯合用藥可以顯著改善患者的PFS。

4.比美替尼（Binimetinib）的安全性

根據兩項II期臨床試驗（CMEK162X2110和CLGX818X2109）和一項III期臨床試驗（COLUMBUS）的研究結果表明，比美替尼最常見的不良反應（>25%）包括：疲勞，惡心，腹瀉，嘔吐，腹痛，關節痛，血肌酸磷酸激酶升高和肌痛。從總體上看，比美替尼的不良反應發生率較低且相對不嚴重，安全性相對可靠。

5.比美替尼（Binimetinib）的用量及用法

FDA推薦比美替尼與恩卡芬尼聯合用藥。比美替尼的推薦劑量為45 mg，每日兩次，口服。恩卡芬尼的推薦劑量為450 mg，每日一次，口服。

如果出現充血性心力衰竭，左心室射血分數比基線值降低20%以上，危及生命的肺栓塞，視網膜靜脈阻塞，間質性肺炎，4級葡萄膜炎，4級肌酸磷酸激酶（CPK）升高或CPK升高，伴有癥狀的腎功能損害，任何復發性4級毒性反應，應永久停用比美替尼。如果毒性反應較輕，可以停用比美替尼4周。恢復治療初期，可采用30mg 每日兩次的較低劑量，但不建議長期以較低劑量治療。如果比美替尼永久停藥，則恩卡芬尼也應該停藥。每位患者的具體用藥療程還需遵循臨床醫生的醫囑。

6.比美替尼（Binimetinib）國內上市情況

截止到2021年12月，比美替尼尚未在中國大陸及港澳臺地區獲批上市，相信在不久的將來比美替尼會在國內上市，讓更多的國內黑色素瘤患者朋友們獲益。有需要的國內患者可以通過海外醫療服務機構如（醫伴旅）獲取國外上市版本，具體情況請咨詢客服了解。

7.前景與展望

比美替尼的多項臨床試驗研究結果都證明了其治療腫瘤的療效，尤其對于存在BRAF和NRAS突變的黑色素瘤。鑒于比美替尼僅被FDA批準聯合用藥而不是單藥治療，目前它不是轉移性黑素瘤的一線治療。因此，與標準化療或免疫治療方案相比，應用比美替尼治療時應注重個體化治療。臨床醫生必須評估患者風險—效益中的幾個因素，如藥物副作用，治療成本和患者生存受益等等。相信在不久的將來，比美替尼將會迎來適應癥的拓展，再次綻放光芒！