 自從被發(fā)現(xiàn)能讓糖尿病人的壽命比普通人長[1]，二甲雙胍也算是成為了叱咤衰老生物學(xué)的抗衰神藥之一，然而它的抗衰之路異?？部?。 先是因為沒能延壽被美國官方機構(gòu)抗衰物質(zhì)篩選ITP計劃放棄，后又因為籌集不到足夠的資金無法開展大型臨床試驗TAME證明自己，物美價廉的糖尿病藥二甲雙胍的抗衰路在何方？ 今年，同濟大學(xué)劉海亮團隊發(fā)表研究論文為二甲雙胍激情代言，找到二甲雙胍改善認知衰老中不可或缺的因素，原來有些抗衰愛好者覺得二甲雙胍沒用，原因竟是它嗎[2]？   紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行。學(xué)術(shù)圈關(guān)于二甲雙胍能不能抗衰延壽眾說紛紜，但好不好用還得實驗效果說了算，研究者們決定以衰老相關(guān)的認知障礙（學(xué)習(xí)、記憶等能力的下降）為主要靶向癥狀，親自驗證二甲雙胍的抗衰延壽效果。 他們給超過15月齡的中年小鼠（約為人類50歲）喂食二甲雙胍，通過阿茲海默癥行為學(xué)金標(biāo)準——莫里斯水迷宮檢測它們的空間記憶和學(xué)習(xí)能力；再用新物體識別測試來檢測它們的識別記憶和大腦海馬體完整性。  圖注：1、2分別為莫里斯水迷宮、新事物識別測試 實驗取得了積極的成果，中年鼠鼠們在二甲雙胍的干預(yù)下實現(xiàn)了學(xué)習(xí)和記憶能力的飛躍，在頭腦上迎來鼠生第二春。 在水迷宮中，在游泳速度相似的前提下，二甲雙胍組小鼠能更快在迷宮中找到正確路徑和目的地，并在目的地停留更長的時間，代表其空間記憶和學(xué)習(xí)能力的改善[3]；在新事物識別檢測中，它們也能更長時間地觸摸新事物，代表更好的識別記憶[4]。  圖注：小鼠在莫里斯水迷宮和新物體識別檢測中的表現(xiàn) 與此同時，研究者們還關(guān)注到了小鼠的一些其他變化。研究顯示，中年小鼠的腸道菌群情況已經(jīng)和年輕小鼠大不相同，但是在二甲雙胍的干預(yù)下，這些中年鼠的腸道菌群被逆轉(zhuǎn)至接近年輕小鼠的水平，擬桿菌、乳桿菌等有益菌增多，而脫硫弧菌等有害菌減少。 腸道菌群改變也是十二大衰老標(biāo)識之一，除了衰老相關(guān)認知障礙的改善，二甲雙胍還能通過調(diào)整腸道菌群改善衰老。  圖注：小鼠4月齡約為人類13-14歲，小鼠18月齡約為人類60歲，而二甲雙胍對照和實驗組采用15月齡小鼠，約為人類50歲，紅框里是一枝獨秀的Akk菌 在一眾或增或減的菌群當(dāng)中，研究們看到了“一枝獨秀”的一種：Akk菌。這是一種存在于腸道粘液層中，主要負責(zé)降解粘蛋白的腸道共生菌群，會隨著年齡的增長而不斷減少。二甲雙胍的干預(yù)顯著提升了中年小鼠腸道中Akk菌的豐度，比其他菌株的變化更為明顯。  在近幾年的研究中，的確有二甲雙胍通過改善腸道菌群發(fā)揮抗衰作用的說法[5]。那本文中“一枝獨秀”的Akk菌對二甲雙胍抗擊認知衰老的能力是否也有影響？ 為了驗證Akk菌在抗衰過程中的作用，研究者們打算從“缺少Akk二甲雙胍還能不能行”和“直接增加Akk菌會怎樣”兩個角度入手展開論證。  首先他們用混合抗生素Abx處理小鼠，短短3天就殺光了小鼠腸道里的菌群，然后神奇的事情發(fā)生了！ 在無菌小鼠的體內(nèi)，二甲雙胍的干預(yù)不再能發(fā)揮出認知抗衰的作用效果，中年小鼠還是中年小鼠，在水迷宮和新物體識別上頻頻碰壁。失去了腸道菌群，也就失去了二甲雙胍在認知上的抗衰效果，這也意味著，腸道菌群對于想要轉(zhuǎn)行抗衰延壽的二甲雙胍來說不可或缺。 其次，研究者們還發(fā)現(xiàn)，通過長達一個月的“暴力”手段（直接強行灌喂Akk菌），也能增加小鼠腸道中Akk菌的豐度。而這些被粗暴對待的中年小鼠雖然沒有服用二甲雙胍，認知功能方面也能取得不小的進步，二甲雙胍能做到的，似乎Akk菌也能做得一樣好。  一正一反，成功論證了Akk菌在二甲雙胍抗擊認知衰老方面不可或缺的地位。  作為二甲雙胍抵抗認知衰退的中流砥柱，生活在腸道里的Akk菌究竟是怎樣影響到遠在身體另一端的大腦？為此，研究者進一步挖掘可能的相關(guān)機制。 No.1 下調(diào)炎癥水平 他們分析了含有不同Akk菌豐度的中年小鼠外周血各種基因的表達情況，發(fā)現(xiàn)了一些基因通路在Akk菌富集個體中顯著下調(diào)：NOD樣受體、腫瘤壞死因子、T細胞受體、趨化因子、胰島素、哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）和C型凝集素受體信號通路等。 這些看上去全是專有名詞的生澀子集，實際上大多都和免疫炎性相關(guān)，是炎性衰老的忠實小弟，其他的還有像胰島素通路、mTOR等，也是大家耳熟能詳?shù)乃ダ现笜?biāo)。  圖注：基因表達分析和細胞因子檢測發(fā)現(xiàn)，炎性相關(guān)的信號通路和細胞因子均顯著下調(diào) 而繼續(xù)靶向炎癥這個方向深入探索就會發(fā)現(xiàn)，IL-6、TNF-α和 IL-1β等一些可以催化炎性衰老的細胞因子也在Akk菌豐富的小鼠中大幅減少。 在小鼠的大腦海馬體中，研究者們發(fā)現(xiàn)了和外周血中相似的炎性抑制作用，除此之外，在衰老過程中會過度活躍的大腦專屬免疫細胞——小膠質(zhì)細胞的數(shù)量也有所減少。 圖注：Akk菌豐富的個體中小膠質(zhì)細胞數(shù)量減少（綠色熒光），神經(jīng)元功能基因表達上調(diào) No.2 神經(jīng)元功能上調(diào) 除了炎癥的改善，Akk菌富集的小鼠還表現(xiàn)出各種神經(jīng)元功能相關(guān)基因的表達上調(diào)，如神經(jīng)活性配體-受體相互作用、膽堿能突觸、多巴胺能突觸等。一邊抗炎減少損傷，一邊直接增加神經(jīng)功能，小鼠的記憶和學(xué)習(xí)功能想不得到改善都難。 從二甲雙胍到Akk菌到衰老相關(guān)認知障礙的改善，Akk菌成功從一眾腸道菌群中脫穎而出，上位“胍胍代言菌”，承包二甲雙胍改善認知的功能，成為連接二甲雙胍和認知抗衰的紐帶。 既然有這樣一個紐帶存在，那么二甲雙胍對不同人的不同抗衰效果似乎也有理可依。如果腸道菌群嚴重失調(diào)，Akk菌數(shù)量極少，還硬吃二甲雙胍抗衰，很有可能竹籃打水一場空。 那么問題來了，除了和小鼠一樣瘋狂吞食Akk菌（不是），還有什么方法能改善腸道菌群并繼而提高二甲雙胍抗衰能力呢？之前在生物學(xué)頂刊《Cell》上發(fā)表的一篇文章可能提供一種思路。 在這項研究中，研究者們找到了相似的、證明腸道菌群重要性的發(fā)現(xiàn)：二甲雙胍在腸道菌群的作用下產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物胍丁胺才是誘導(dǎo)抗衰延壽的關(guān)鍵，而在這個產(chǎn)生胍丁胺的代謝過程中，腸道菌群直接相關(guān)，至關(guān)重要。 但是當(dāng)攝入不同的食物時，腸道菌群的生長和維持是不同的，相應(yīng)的，二甲雙胍的抗衰延壽的效果也有所不同！ 攝入氨基糖、肽、氨基酸（如L-絲氨酸）和核苷酸（如腺苷）類的營養(yǎng)物質(zhì)，有利于腸道菌群的生長，則二甲雙胍的抗衰效果不受影響；但攝入碳水化合物、醛類或羧酸鹽（尤其是葡萄糖等）類營養(yǎng)素時，腸道菌群受到損害，二甲雙胍抗衰延壽就會大打折扣[6]。 圖注：不同的營養(yǎng)素對二甲雙胍的抗衰干預(yù)效果以及腸道菌群的生長存活的影響是不同的 更豐富、更好的腸道菌群指向更好的胍丁胺合成能力，繼而指向更好的二甲雙胍抗衰效果。Akk菌也有合成胍丁胺的潛力[7]，既然二甲雙胍能顯著提升Akk菌的豐度，那我們是不是也能通過少吃葡萄糖多吃富氮營養(yǎng)素來增加Akk菌并提高二甲雙胍的抗衰能力？ 有的人覺得有效，有的人覺得無效，二甲雙胍仿佛“薛定諤的抗衰藥”。除了可能還需要更廣泛更深入的研究，或許每個人的個體差異也會對它的效果造成影響。 或許通過未來的研究，人們能全部解碼人類的衰老機制，也能發(fā)現(xiàn)二甲雙胍等各類抗衰藥的“真實實力”，那么屆時，人們或許都能根據(jù)自己的身體狀況定制抗衰方案，使用最契合自己的抗衰方法。 是不是迫不及待想要得到那個“美好的未來”？等待不如擁有！2023年12月8日，時光派TIMECURE綜合抗衰中心攜手天津大學(xué)浙江研究院（紹興），一同推進全新抗衰物質(zhì)的研發(fā)篩選和稀缺抗衰成分的轉(zhuǎn)化落地，召開“長壽菌”AKK全球首次商業(yè)量產(chǎn)發(fā)布會，有望實現(xiàn)全球首個大規(guī)模量產(chǎn)AKK菌。 更多詳情請移步次條，獲取詳細信息↓ [本文《Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinfammatory cytokine interleukin-6》發(fā)表在生物學(xué)一區(qū)期刊《Microbiome》上。通訊作者為同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授、博導(dǎo)劉海亮，第一作者為Xiaoqi Zhu。本項研究得到了國家重點研發(fā)計劃 (2020YFC2002800)、國家自然科學(xué)基金 (82271593) 和中央大學(xué)基本科研業(yè)務(wù)費專項資金 (22120210584) 的資助。] 圖注：同濟大學(xué)劉海亮副教授 —— TIMEPIE —— 參考文獻 [1]Bannister, C. A., Holden, S. E., Jenkins-Jones, S., Morgan, C. L., Halcox, J. P., Schernthaner, G., Mukherjee, J., & Currie, C. J. (2014). Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes, obesity & metabolism, 16(11), 1165–1173. https:///10.1111/dom.12354 [2]Zhu, X., Shen, J., Feng, S., Huang, C., Wang, H., Huo, F., & Liu, H. (2023). Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinflammatory cytokine interleukin-6. Microbiome, 11(1), 120. https:///10.1186/s40168-023-01567-1 [3]Tomás Pereira, I., & Burwell, R. D. (2015). Using the spatial learning index to evaluate performance on the water maze. Behavioral neuroscience, 129(4), 533–539. https:///10.1037/bne0000078 [4]Antunes, M., & Biala, G. (2012). The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications. Cognitive processing, 13(2), 93–110. https:///10.1007/s10339-011-0430-z [5]Prattichizzo, F., Giuliani, A., Mensà, E., Sabbatinelli, J., De Nigris, V., Rippo, M. R., La Sala, L., Procopio, A. D., Olivieri, F., & Ceriello, A. (2018). Pleiotropic effects of metformin: Shaping the microbiome to manage type 2 diabetes and postpone ageing. Ageing research reviews, 48, 87–98. https:///10.1016/j.arr.2018.10.003 [6]Pryor, R., Norvaisas, P., Marinos, G., Best, L., Thingholm, L. B., Quintaneiro, L. M., De Haes, W., Esser, D., Waschina, S., Lujan, C., Smith, R. L., Scott, T. A., Martinez-Martinez, D., Woodward, O., Bryson, K., Laudes, M., Lieb, W., Houtkooper, R. H., Franke, A., Temmerman, L., … Cabreiro, F. (2019). Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy. Cell, 178(6), 1299–1312.e29. https:///10.1016/j.cell.2019.08.003 [7]Kumar, R., Kane, H., Wang, Q., Hibberd, A., Jensen, H. M., Kim, H. S., Bak, S. Y., Auzanneau, I., Bry, S., Christensen, N., Friedman, A., Rasinkangas, P., Ouwehand, A. C., Forssten, S. D., & Hasselwander, O. (2022). Identification and Characterization of a Novel Species of Genus Akkermansia with Metabolic Health Effects in a Diet-Induced Obesity Mouse Model. Cells, 11(13), 2084. https:///10.3390/cells11132084 |
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