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每天一個藥點，每天進步一點~ 塔拉妥單抗 NO. 408 今天給大家介紹一款新藥 IMDELLTRA（通用名：tarlatamab，塔拉妥單抗）是一種針對小細胞肺癌（SCLC）全新機制的雙特異性T細胞連接器類藥物，由安進公司開發并于2025年獲得FDA加速批準。小細胞肺癌具有進展迅速、易復發、缺乏靶向治療手段等特點，長期以來治療手段極為有限。IMDELLTRA通過同時結合腫瘤細胞表面的DLL3和T細胞表面的CD3，促進免疫突觸形成并誘導T細胞介導的腫瘤殺傷，為晚期SCLC患者提供了新的治療選擇。
 IMDELLTRA（tarlatamab，塔拉妥單抗） 1.結構特點： 本品為為一種人源化雙特異性單克隆抗體，通過重組DNA技術制得，呈無色至淡黃色澄清液體注射劑，一般以凍干粉針或預充式注射液形式儲存。屬于BiTE（雙特異性T細胞連接器）分子，一端特異結合腫瘤細胞表面高表達的DLL3（Delta-like ligand 3），另一端結合T細胞表面的CD3ε鏈，可橋接兩種細胞，促進T細胞免疫突觸形成并誘導腫瘤細胞裂解。 2.合成機理及代謝： 通過重組哺乳動物細胞表達系統（如CHO細胞）表達獲得，經純化后制備成制劑。藥物主要通過靶向介導作用發揮效應，無小分子藥物代謝過程，其體內清除依賴于免疫系統對抗體的識別與吞噬。根據臨床研究數據，其血清半衰期約為5天左右。 3.作用特點： IMDELLTRA為新型免疫靶向藥物，用于治療DLL3陽性的小細胞肺癌。其通過介導T細胞與腫瘤細胞結合，誘導T細胞活化和腫瘤細胞裂解，屬于非傳統的免疫治療路徑。適用于既往接受過含鉑方案治療的復發性SCLC患者，具有客觀緩解率高、生存期延長等優勢。主要不良反應為細胞因子釋放綜合征，需密切監測。已被FDA列為突破性療法并于2025年加速批準上市。 小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是肺癌中最具侵襲性的一種亞型，占所有肺癌的比例約為13%至15%。它以起病隱匿、進展迅速、對初始化療敏感但極易復發為主要特點，長期以來缺乏有效的靶向治療手段。盡管免疫檢查點抑制劑的引入在一定程度上延長了患者的生存期，但對于多數復發或難治性患者而言，治療選擇依然有限，生存率提升緩慢。在過去十年間，DLL3（Delta-like ligand 3）逐漸引起研究者關注。DLL3是Notch信號通路中的抑制性配體，在正常成人組織中幾乎不表達，但在大多數小細胞肺癌細胞中高度表達。這一特性使DLL3成為理想的腫瘤特異性治療靶點。然而最初針對該靶點開發的抗體偶聯藥物（ADC），例如Rovalpituzumab tesirine（Rova-T），由于毒性大、療效有限而宣告失敗，這一度讓DLL3靶點在業內飽受質疑。 真正打破僵局的是來自安進公司（Amgen）的一種新型雙特異性抗體藥物——tarlatamab，商品名IMDELLTRA。它基于BiTE（雙特異性T細胞連接器）平臺技術設計，一端能夠結合SCLC細胞表面的DLL3分子，另一端則與T細胞上的CD3受體結合，從而將T細胞“引導”至腫瘤細胞周圍，實現定點激活并介導細胞毒性反應。這一策略不同于傳統ADC，不依賴細胞毒載藥，而是通過自身免疫系統的調動直接發揮作用，從源頭上規避了前代產品的致命問題。在早期的I期臨床研究（DeLLphi-300）中，tarlatamab在既往接受過多線治療的SCLC患者中展現出令人鼓舞的療效：客觀緩解率（ORR）達到23%，部分患者緩解持續超過一年，且整體安全性良好，主要不良反應為輕中度的細胞因子釋放綜合征（CRS）。這些結果為其后續發展奠定了臨床基礎。更具決定性意義的是2024年啟動的注冊性研究DeLLphi-301。該研究納入了既往接受鉑類方案治療后出現復發的SCLC患者，數據顯示tarlatamab在這類患者中達到約40%的客觀緩解率，中位無進展生存期（PFS）為4.9個月，中位總生存期（OS）可達14.3個月，優于目前臨床常規使用的二線藥物。這一研究結果被認為具有改變現有治療格局的潛力。 基于上述數據，美國FDA于2025年4月正式批準tarlatamab上市，商品名定為IMDELLTRA，適用于DLL3陽性復發性小細胞肺癌患者的治療。這是全球首個獲批的DLL3×CD3 BiTE藥物，也標志著DLL3這一靶點從失敗到成功的逆轉。值得一提的是，IMDELLTRA的成功也歸功于生物技術平臺的進化。傳統ADC對毒性控制的不足在此類高表達靶點上成為瓶頸，而BiTE技術則提供了一個高效、安全的替代路徑。此外，與Rova-T相比，tarlatamab的設計更注重腫瘤免疫微環境調節，其免疫介導機制為SCLC等“冷腫瘤”的治療提供了新的思路。目前，IMDELLTRA正在進一步探索與其他免疫療法（如PD-1/PD-L1抑制劑）或化療藥物的聯合使用前景，同時也開始在神經內分泌腫瘤、神經母細胞瘤等其他DLL3陽性腫瘤中開展探索性研究。IMDELLTRA的研發路徑是近年來肺癌藥物開發領域中少有的“失敗后重生”典范。它不僅填補了小細胞肺癌在復發治療領域的空白，也重新點燃了人們對雙特異性抗體藥物的臨床信心。DLL3這個曾經被認為“不可成藥”的靶點，正在被重新定義。  IMDELLTRA是一種由安進公司開發的人源化雙特異性抗體藥物，分子結構基于BiTE（Bispecific T-cell Engager）平臺設計，屬于重組蛋白類藥物。其分子一端可特異性識別腫瘤細胞膜表面表達的DLL3（Delta-like ligand 3），另一端則靶向T細胞表面CD3ε亞基，從而在細胞間形成橋接作用，介導T細胞對DLL3陽性腫瘤細胞的直接殺傷。該藥物為無色或淡黃色澄清液體，通常以凍干粉形式供應，需經溶解后注射使用。該結構不含傳統小分子骨架，不能通過口服吸收。 IMDELLTRA是一種新型靶向免疫治療藥物，主要用于治療復發或難治性的小細胞肺癌（SCLC），尤其針對腫瘤中高表達DLL3的患者人群。其作用機制依賴于雙特異性結合：一方面識別腫瘤表面DLL3抗原，另一方面招募并激活T細胞，通過形成免疫突觸促進T細胞釋放穿孔素與顆粒酶，從而誘導腫瘤細胞裂解。該藥物不依賴于細胞毒載藥或抗體內吞轉化，完全通過免疫細胞參與實現腫瘤清除。研究顯示，其在既往接受鉑類化療后復發的SCLC患者中可達到約40%的客觀緩解率，部分緩解可維持超過12個月。 目前IMDELLTRA以注射用凍干制劑形式上市，每瓶含有固定劑量的tarlatamab蛋白，需使用配套溶劑進行稀釋。推薦劑量及給藥周期依據患者體重及耐受情況調整，通常為每兩周一次靜脈滴注，首劑需住院監測以觀察細胞因子釋放反應。尚無口服、透皮或吸入劑型。 作為蛋白類生物制劑，IMDELLTRA需經靜脈滴注給藥，不具備口服生物利用度。其體內代謝主要通過網狀內皮系統的抗體清除路徑完成，肝腎代謝參與較少，不產生傳統意義上的小分子代謝產物。根據臨床研究，其血漿半衰期約為5～7天，達到穩態需數次給藥。藥物體內分布主要限于血管及淋巴系統，不通過血腦屏障，不建議用于中樞轉移瘤的初始治療。 常見不良反應包括細胞因子釋放綜合征（CRS）、發熱、乏力、寒戰、頭痛、低血壓等，部分患者出現一過性肝酶升高或中性粒細胞減少。多數CRS為輕中度，發生在首劑給藥后24小時內，需行前處理及監護。嚴重CRS或免疫相關毒性需暫停或終止治療。禁用于對本品蛋白成分過敏者；伴有嚴重活動性感染、自身免疫病失代償期、器官功能不全及不能耐受免疫活化的患者慎用。 IMDELLTRA主要適用于治療復發性小細胞肺癌（SCLC），特別是既往接受含鉑方案治療、腫瘤表達DLL3的患者。在2025年獲美國FDA加速批準上市，成為首個應用于DLL3陽性SCLC患者的雙特異性T細胞連接器類藥物。目前也在神經內分泌腫瘤（NET）等其他實體瘤中開展擴展性臨床研究。臨床使用中建議進行DLL3表達水平檢測，以優化人群選擇。 目前尚無與其他藥物明顯相互作用的系統研究。但考慮其免疫活性機制，合用糖皮質激素或免疫抑制劑可能干擾其效應發揮；與其他免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1單抗）合用需嚴密監控免疫毒性疊加風險。尚不推薦與細胞毒化療藥物聯合使用，除非在臨床試驗框架下開展。 參考文獻 [1]Michael J Giffin, et al. AMG 757, a Half-Life Extended, DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, Shows High Potency and Sensitivity in Preclinical Models of Small-Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Mar 1;27(5):1526-1537. 以上為IMDELLTRA（tarlatamab，塔拉妥單抗）的相關內容，您的支持是小藥更新的最大動力！咱們明天繼續~   |
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